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人类也能实现冬眠?

时间:
2021年02月07日 |
作者:
Matteo Cerri |
来源:
环球科学(huanqiukexue.com)

现实中,有许多科学家在破解人造冬眠的秘密,一旦成功,我们可能迎来医学和宇航技术领域中里程碑式的发明。

撰文 | 马泰奥·切里(Matteo Cerri)

翻译 | 曹乐

从2000年开始,美国科学界掀起了一股新的学术潮流,旨在研究如何阻止所谓的 “肥胖流行病”。导致人体肥胖的原因有很多,但简单来说,如果人体摄入的能量超过了消耗量,那么多余的能量就会以脂肪的形式累积,最后造成肥胖。在这种理论的基础上,有科学家提出可以通过增加人体能量消耗量预防肥胖。我在美国做博士后的时候,也和一群科学家开展了相关的研究。

当时,我们将注意力集中在了棕色脂肪组织上。棕色脂肪组织可以通过消耗能量产生热量,因此,我们猜想激活棕色脂肪组织或许能刺激身体消耗能量,进而减轻体重。在那个时候,科学界有关大脑对棕色脂肪组织调控机制的研究还处于一片空白。直到2009年,人们才发现棕色脂肪不仅在人体内很活跃,而且还能调节生理功能。但是,我们要如何激活棕色脂肪组织?这一直是困扰着科学家的问题。

就已有的知识来看,科学家曾锁定了几个可以控制棕色脂肪组织功能的脑区。其中最有趣的脑区是脑干,这个脑区的神经元是控制人体代谢功能的开关。这些神经元在活跃状态下,能够极大地增加人体的能量消耗。但是,当时大家都在研究应对肥胖的方法,一直没有人想到过要把这个神奇的“开关”关上。当我们反过来思考这个问题,却获得了一种全新的研究思路:如果关掉位于脑干的代谢开关,能否让人类模拟冬眠?

在为大家详细介绍让大脑处于模拟冬眠状态的诸多好处之前,我想先来简单回顾历史上的相关研究,告诉大家什么是冬眠,以及冬眠状态有什么独特之处。

在过去,科学家一度认为,冬眠就是动物处于一种持续的睡眠状态。著名的博物学家、生物学家拉扎罗·斯帕兰扎尼(Lazzaro Spallanzani)在18世纪的研究记录中也提及了这种状态。在一些爬山爱好者中,流传着这样一个故事:从秋天开始,野外的土拨鼠数量就会不断减少直至消失,然后在春天又重新出现。那么,消失的这几个月中,土拨鼠去哪里了?答案就是它们进入了昏睡状态。更准确的描述是,土拨鼠在这段时间处于冬眠状态。在日常交流中,我们习惯于将冬眠定义为长时间的睡眠状态。试想,谁不愿意在冬日的早晨多睡一会?实际上,我们在这一点上可能与动物的冬眠需求一样。

我们现在知道,冬眠是一种和睡眠完全不同的状态。我们能根据快速动眼现象,将冬眠和昏迷、全身麻醉或者其他任何已知的状态区别开来。那究竟什么是冬眠呢?冬眠有着典型的代谢特征,比如冬眠的动物能够自主关闭新陈代谢过程。简而言之,就是它们能够极大程度降低身体的能量代谢需求。打个简单的比方,冬眠就好比一台电脑进入了待机状态。此时,动物的体温会降低。但是,体温降低并不是冬眠时发生的第一件事情,相反,这是随着时间慢慢发生的,因为身体首先会大幅降低能量消耗,此时不再有热量产生,这才引起体温的下降。

而借此机会,我也想给大家介绍另一种状态:机体自主抑制能量消耗的过程——非活动状态(torpor)。这种状态指的是动物在遇到不利环境时会主动降低体温、减少代谢活动的状态,这一过程可以持续几小时到几天。当然,当非活动状态持续更长时间,比如几个月时,就成了我们说的冬眠。

体温竞赛

说到这里,我们就产生了一个疑问,为什么动物会出现非活动状态和冬眠现象?从分类学来说,动物可以被划分为恒温动物(温血动物)和变温动物(冷血动物),而哺乳动物属于恒温动物。事实上,哺乳动物间也存在一些差异。那些可以冬眠的哺乳动物其实并不是纯正的恒温动物,研究者将这些动物称做“异温动物”。现在,科学家正尝试破解异温动物自主关闭新陈代谢从而使体温降低的机制。异温动物的体温最低可以达到多少?已知的最低记录是来自北极圈的一种松鼠,它们的体温最低可以达到零下2℃左右。这些例子提示我们,想要研究冬眠,可能还得从2亿年前的恒温动物开始。

在演化史的开端,早期的哺乳动物可以利用恒温特性在晚上出来活动,以此躲避变温动物在白天对它们的捕食。这正是视光学专家戈登·林恩·沃尔斯(Gordon Lynn Walls)早在1942年就提出的“夜行瓶颈”假说。哺乳动物祖先只有到了晚上才敢出来活动,因为依赖阳光维持体温的恐龙,在夜晚的活动明显下降。然而,除了大型的霸王龙之外,还有一部分小型恐龙,这些小型恐龙的身体逐渐适应了夜晚的低温,开始在夜间捕食哺乳动物。在演化过程中,这些小型恐龙开始通过防止温度散失来减少热量消耗。在这种情况下,原始羽毛出现了。

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季节性睡眠。棕熊(Ursus arctos)可以在冬天到来或嗜睡时自发进入冬眠状态,冬眠期间它们几乎会暂停新陈代谢。

因此,哺乳动物的祖先和捕食者之间进行了持续数千万年的体温调节竞赛。哺乳动物试图通过吃更多的食物来维持身体的温度,而像蜥蜴这样的捕食者,则试图通过减少热量扩散来达到这个目的。

很长一段时间以来,哺乳动物一直走在演化的边缘,一旦它们的体温调节策略失败,就可能面临灭绝危机。幸运的是,包括人类在内的哺乳动物选择了更加高效、经济地使用能量,避免了能量耗竭。为了满足机体代谢的需求,我们除了多摄取食物之外,还尽可能地保存自身的能量。因此,人类在非睡眠时期却又不怎么活跃时,也会进入非活动状态。

截至目前,大多数研究人员认为最早的哺乳动物是异温动物,这意味着异温是哺乳动物祖先所共有的特征。而哺乳动物的后代很可能在演化中保留了在冬眠中维持生命功能的基因。2002年,当时任职于意大利摩德纳大学的精神病学教授彼得罗·科尔泰利(Pietro Cortelli)及其同事描述了一种自发进入休眠状态的罕见疾病,这无疑支持了哺乳动物能进入非活动状态的观点。

医学应用前景

人为诱导人类进入休眠或是冬眠状态具备诱人的临床应用前景。如果你将大脑想象成一只小动物,那么只要心脏和循环系统不断运输食物来喂养它,就会一切正常。但是,如果由于某种原因,出现了食物短缺会怎样?大脑本身是一个能量充沛的器官,可以在短时间内不摄取能量而继续维持工作。但如果大脑长时间缺乏能量,将引发脑死亡。假如我们的大脑像松鼠大脑一样,它就可以通过进入冬眠状态来抵御能量短缺的状态。遗憾的是,现实生活中人类无法像松鼠那样进入冬眠状态,因此人类大脑会因为心脏骤停或中风导致的能量供给不足而受损。

体温疗法现在已经是很多医院会采用的医疗方法,这种方法可以帮助患者在中风或者心脏骤停的状态下降低大脑能量需求,从而保护大脑功能。治疗时,医生会给病人输送低温液体,或是将病人的身体暴露在流动的冷空气中,使得病人进入低温状态。但是,人类的身体在感知到体温下降时,会采取一系列措施进行抵抗,包括最大程度地提高新陈代谢来应对体温降低,所以低温疗法的治疗温度不会低于34℃。

值得注意的是,低温疗法和冬眠中的身体反应是截然相反的。低温疗法是主动给病人降低体温,如果疗法生效,体温降低后新陈代谢也会随之降低;而冬眠是首先降低新陈代谢,体温降低只是代谢下降的结果。如果我们能够模拟冬眠的状态,这将帮助我们避免低温治疗中诸如心率失常等副作用。人造冬眠的临床应用价值很高,一方面可以避免患者产生脑损伤,另一方面也可以减轻医疗系统中因为中风而付出的额外成本。

相关领域的科学家一直秉承着这一目的来进行人造冬眠的研究。但近年来,涌现了许多人造冬眠的其他应用潜力。例如,科学家发现,处于冬眠状态时,动物的神经系统中会发生更多令人惊讶的事情。

神经元是组成中枢神经系统的基础细胞,它们之间形成了数以亿计的细胞连接——突触,突触能让神经元之间相互交流。研究者观测到,冬眠状态时,tau蛋白会发生变化,而这种蛋白能调节神经元功能。另外,在阿尔茨海默病等神经退行性疾病患者的大脑中,也经常检测出异常的tau蛋白。因此,人们可能会认为冬眠就像是进入了痴呆状态。而事实上,这种状态并不是持续的,动物会在脱离冬眠的几个小时内就能恢复突触连接数量,tau蛋白也会恢复正常。随着研究的不断深入,科学家发现在冬眠的过程中,动物体内的各个器官和系统都会经历与其功能有关的重大变化。

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tau蛋白改变形状。在冬眠状态下,tau蛋白(橙色)会发生一些可逆性变化,这些变化特征常见于阿尔茨海默病人的大脑中。

冬眠动物的免疫系统也很特别,它们的淋巴细胞会在循环系统中产生并像鲑鱼归巢一样回到淋巴结;血小板也有相同的特点,只不过最终会回到肝脏。此外,冬眠时动物消化系统中的微生物种群和粘膜的炎症状态都会发生改变。更神奇的是,冬眠状态会使得癌细胞停止增殖,肿瘤也不再增生。

过去,美国的一些抗癌疗法研究就和这些观察密切相关。在当时,比正常体温低9℃是人体降温试验的极限,也就是说人类可以在降低到这一温度后被重新唤醒。尽管单纯降低体温并不能杀死肿瘤,因为癌细胞会在被唤醒时重新开始增殖。但科学家在想,如果能利用人造冬眠暂停癌细胞的增殖,可能会使得化疗和放疗更加有效。不过至今为止,这种策略仅在理论上可行,没有人体试验可以支持这一理论。理论来说,在人造冬眠期间,生命体会进入一种新的功能模式,这一模式可以用于临床治疗干预,不过这些研究往往不会获批开展临床试验。

诱导动物冬眠

我们有可能在从来不会冬眠(包括人类在内)的动物中人为诱导冬眠吗?在十几年之前,这种想法还被当作天方夜谭。而最近十几年,这个方向涌现了许多的新发现,值得一提的是来自美国华盛顿大学的马克·罗斯(Mark Roth)及其同事在2005年发表在《科学》上的实验。他们研究发现,极低剂量的硫化氢可以使实验室小鼠进入“休眠”状态, “休眠”是被用来定义人造冬眠的术语之一。但在本文中,我将仍然使用人造冬眠一词来指代人为诱导冬眠特征的状态。

罗斯的工作让人们对人造冬眠产生了很大的期望,硫化氢看起来效果显著,并且是一种易于管理的气体。然而,他们一开始只做了小鼠实验,因此有人对此提出了质疑,质疑点恰好就是小鼠本身。因为在适当的条件下,小鼠能够自发地进入“休眠”状态。因此,有可能硫化氢本身并没有产生人造冬眠效果,而是硫化氢刺激了小鼠进入“休眠”状态。但是,随后罗斯在非冬眠动物中进行了硫化氢测试,获得了和小鼠实验一样的结果。而为了避免上述质疑,科学家开始选择不会进入“休眠”状态的动物模型,大鼠成了最好的选择。

2013年的两项实验表明,大鼠也可以经诱导进入人造冬眠状态。我负责完成了其中一项实验,该实验采用的方法在相关领域内都是比较特别的。我们知道冬眠是新陈代谢降低引起的,而线粒体是细胞中负责新陈代谢的细胞器,因此,大多数科学家认为能够设法降低线粒体的活性来达到人造冬眠效果。由于线粒体可以利用氧气产生能量,而硫化氢恰好能抑制线粒体的活性,综合上面的硫化氢实验,我们认为线粒体活性的降低肯定在冬眠中起到了作用。但是,想要找到一种非特异性阻止细胞生产能量的物质还很难。

如果说细胞是一艘大船,为了阻碍这艘船的航行,我们可能会选择直接解雇船上认真工作的水手或者负责引擎的机械师,甚至可以让厨师不准备食物。而实际上,冬眠中发生的事情和上面的这些想象是不同的:比如我们无法完全解雇水手,水手们在接到指挥官减少能耗的命令后,仍然会保障船只前进,他们会打包食物并放在船舱中以备不时之需。而且他们会保留那些必不可少的服务,比如保持工作间的灯不关,以便船长可以知晓船的状态。

为了避免上述情况,我们有了一个新的想法:“欺骗大脑”,让它相信机体不再需要产生能量。经过许多尝试后,我们实现了这一成果,并发表在2013年的《神经科学杂志》(Journal of Neuroscience)上。研究中我们使用药物欺骗了那些我们曾经试图激活用以抵抗肥胖的神经元。几个月后,美国俄勒冈健康与科学大学的多梅尼科·图波内(Domenico Tupone)也在《神经科学杂志》发表了类似的结果,他们的研究表明,激活腺苷受体也可以实现欺骗大脑,让动物冬眠的目的。目前,这是仅有的两个可以在非冬眠动物中安全、有效地实现人造冬眠的实验,但这距离在临床中应用还有很长的路要走。

更广泛的应用

在那之后,我接到了一名同事的电话。他告诉我,欧洲航天局正在考虑成立一个致力于探索冬眠机制的研究小组,他们想知道我是否有兴趣加入。我选择了加入这个研究小组。

我们常在科幻小说中读到人造冬眠,许多科幻电影也都离不开人造冬眠舱的情节。不过,我还是想告诉大家,我们对太阳系的探索仍处在初始阶段,而想在航天领域中应用人造冬眠还不太现实。

但是,我们仍然能讨论在人造冬眠状态下进行太空旅行的诸多好处。首先是宇航员的进食量问题,冬眠的人将不需要进食或饮水,甚至不会产生生理废物。这将大大减少需要携带的食物量,并节省大量的经费。第二个好处是,人造冬眠有益于宇航员的心理健康,可以降低他们生活在微重力条件下以及远离地球的心理压力。在长时间的太空旅行中,不排除个别宇航员会出现精神问题。但如果宇航员是在人造冬眠状态下,就可以减少产生精神问题的风险。

人造冬眠的第三个优点是有助于肌肉和骨骼的健康。或许我们曾在电视上看到过这样的画面——长期经历太空任务的宇航员返回地球后,需要被人搀扶着走出太空舱。这是因为在太空中,宇航员的身体失去了地面重力刺激,他们的肌肉会逐渐失去力量,骨头也变得更脆弱了,而骨质疏松症就是宇航员执行太空任务后常见的后遗症。意外的是,即使冬眠的动物数个月都不活动,它们也不会出现肌肉无力和骨质疏松的症状。我们仍然不清楚冬眠是如何保护动物的肌肉和骨骼健康的,但为了帮助维持宇航员的健康,我们必定需要对此机制进行验证。

人造冬眠除了这些好处之外,还有一项非常重要的生物学优势,那就是它可以帮助探索太阳系的宇航员抵抗来自宇宙的辐射。在宇宙中,质子会以很高的速度传播,地球磁场能够阻隔大部分质子并保护我们不受辐射攻击。但是,身处太空环境的宇航员则失去了这种保护,必然会受到大量辐射。目前,我们唯一的应对方法就是加强太空舱的辐射屏蔽能力。不过,人造冬眠或许也可以帮助宇航员抵抗辐射。

有研究发现,冬眠动物在代谢活动降低时,似乎也能够获得一定程度的辐射防护能力。科学家已经进行了不少测试冬眠动物对辐射反应的实验。最近,我与美国核物理研究所的同事一起,在《太空研究中的生命科学》(Life Science in Space Research)上发表了这些研究的综述。总的来说,这些实验结果十分令人惊讶。冬眠让动物对辐射造成的生物损伤获得了很高的抵抗力,即使在辐射极高的情况下也是如此。长久以来,科学家认为冬眠动物获得的这种保护机制是冬眠时的细胞活动停滞造成的。当细胞不分裂时,DNA也不复制了,从而能受到更多保护。还有一些实验结果显示,在冬眠时组织相对缺氧,这将有助于减少辐射造成的损伤。

2017年,印度新德里核医学与联合科学研究所的普雷姆·库马尔·因德拉冈蒂(Prem Kumar Indraganti)在《科学报告》(Scientific Reports)上发表了一项有争议的实验结果,他发现动物即使先受到辐射再进入人造冬眠状态,仍能获得辐射抵抗能力。这项研究也让科学家看到了其他的方向,如果因德拉冈蒂的实验没有问题,人造冬眠将可能成为一种有效的疗法,用于治疗暴露于致命剂量辐射中的人,例如需要维修核电站故障的技术人员。当然,除了缺氧和细胞复制受阻,我们还需要其他机制来解释人造冬眠的辐射保护能力。例如,DNA修复机制在低温下效果更好吗?这是目前正在研究的一个方向。

不管怎样,人造冬眠仍有可能是医学界和太空探索中具有深远影响的技术。从生理学的角度来看,它是生命一种全新的生存形式,我们必须像寻找系外行星一样,对人造冬眠加以探索。

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