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单细胞生物如何实现趋利避害的?

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Eagles,神经生物学
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这个问题问的是单细胞生物如何趋利避害,本身趋利避害是一个很宽泛的概念,我觉得可以拆分成两个环节:发现环境中的利 / 害和做出响应,比如发现某个地方的养分浓度高,然后向养分游动;等过了一会发现养分吃光了,而这个地方挤满了同类的个体,就向同类稀疏的地方游动。这两句话里面其实包含着相当复杂的生物机制,比如 @虾说 提到的单细胞生物的运动方式,以及要如何判断周围个体多少的问题。事实上单细胞生物之间并不是只能以个体做出行为的,它们互相之间也能通过一个系统「交流」来知道环境中有多少个其他个体,而这个系统使得单细胞生物能够更好的趋利避害。看到有答案说到微生物行为体现的「群体特征」,我想具体讲一下微生物实现群体行为的前提 --QS 系统的机制和应用。

当你阅读这段话的时候,你通过阅读汉字获取信息,或许正同时默念着这句话。这一套文字语言系统是人类作为智慧生命的基本前提。低等一些的动物虽然无法说出复杂的语言,但它们仍然能依靠各种载体来传播信息,比如保护色,信息素,叫声等等。

然而更为低等的微生物是如何互相传递信息的呢?它们没有获取信息需要的视觉嗅觉等各种感官,身为单细胞生命,它们也没有神经系统可以处理信息。事实上,这个问题在很长时间也没有得到回答,人们曾经认为微生物的每个个体就是老死不相往来的,指望它们有什么群体层面上的行为太不切实际了。

正如每篇科普文章里「曾经」的结论都是为了引出后来的新发现一样,在上世纪 60-70 年代科学家发现并逐渐了解了微生物上存在分泌信号分子 --- 监测环境信号分子浓度 --- 根据浓度水平响应来抑制 / 启动特定基因表达 --- 最终使微生物在群体层面上行为达到同步化的一套系统。这个系统被命名为 Quorum Sensing System,简称 QS。Quorum 本来指的是法律上法定人数的意思,在这里用来形容和细菌群体密度以及数量相关的 QS 系统非常巧妙。

Quorum sensing 的机理简单言之,就是每个细菌个体,都持续地以低浓度释放一定的信号分子,当细菌的数量达到一定值的时候,信号分子的浓度也就达到一定阈值,其与对应的受体或者激酶结合,激活对应的启动子下游基因的表达,在其中同样包括该信号分子的合成酶(这是尤其关键的),故形成一个简单的正反馈网络。通过正反馈网络,环境中的信号分子浓度迅速提高,由此迅速对整个微环境中的微生物行为进行同步。

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一个对 QS 系统机理的简单示意图,AHL 是一种信号分子,在不断分泌到达阈值后启动下游基因

群体感应最初是在夏威夷短尾鱿鱼身体中的腔室中发现并且研究的。与夏威夷短尾鱿鱼共生的费氏弧菌被储藏在鱿鱼特定的器官里面,每到夜晚来临的时候,细菌生长到一定的细胞密度,就会通过群体感应系统激活下游的荧光素酶的合成。

接着由荧光素酶催化发出荧光。鱿鱼通过这种荧光求偶或者隐藏自己的影子。在鱿鱼的腔室背部和四周有类似反射镜的表面,而腹侧有棱镜状的肌肉,调节光强弱。鱿鱼为费氏弧菌提供富营养的培养环境,通过细胞表面受体的选择性作用捕获特定的细菌,而菌通过周期性的发光为鱿鱼提供某种生存优势。要实现群体层面上的同步发光,就只能通过 QS 系统。

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费氏弧菌

QS 系统允许了微生物能够在群体层面上有感知和响应做出决策的能力,使微生物某种意义上具备一些「智能」。比如形成生物膜(biofilm)和致病菌分泌毒素,都需要在短时间内大量微生物的协同工作,而细菌间彼此交流的「语言」QS 系统就显得尤为关键。我们以致病菌为例,如果没有 QS 系统,每个致病菌只能自行「决定」致病基因表达的时机,分泌毒素,最终很可能被免疫系统逐个击破,从群体层面上致病菌也无法繁衍下去。

分泌生物膜同理,必须要一地的细菌同时分泌才能有效。而有了 QS 系统后,只要环境中致病菌的数量达到阈值,致病菌就选择同步启动致病基因表达,分泌毒素,更高效的搞起破坏来。这里分泌毒素的场景也可以替换成生成生物膜,增快 / 降低繁殖速度等各种程序 -- 而在细菌在不同浓度下会执行不同的写在 DNA 里的程序:金黄色葡萄球菌在低细胞浓度的情况下开启生物膜的形成,表达粘连蛋白;在高细胞浓度的情况下,抑制生物膜的形成,并表达外毒素与蛋白酶还有其他一些感染因子,就是通过 QS 系统实现的。

QS 系统的机制其实并不复杂,但就是这样一个信号浓度达到阈值——启动相关基因表达——实现群体行为的系统,使得微生物能涌现出群体行为,通过菌多力量大来增加对环境的适应性,也就是题目中问的「趋利避害」。

大家或许都听说过巴别塔的故事,上帝为了不让人类能够建成通天的巴别塔,使不同的人使用不同的语言,这样人类之间就产生了隔阂和不同的文化,再也无法合作建设巴别塔了。而 QS 系统作为细菌的语言,在演化过程中也产生了不同的「语种」和「语系」,它们分别是介导革兰氏阳性菌群体感应的寡肽、介导革兰氏阴性菌群体感应的酰基高丝氨酸内酯(AHL)和能同时介导革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌群体感应的自诱导物 -2。

如果说上面三种是不同语系的话,AHL 的 QS 系统也有几种不同的信号分子和对应的感受器,这就是不同的语种。有的细菌甚至还是天生的「多语言者」,具备生存上的某种优势。信号分子和感受器的特异性也是 QS 系统的一个特点。以 AHL 信号分子为例,它们拥有相似的化学结构,只是碳链长度上有区别,但这一差异就导致了信号分子之间不能互相被对应感受器识别(当然,有的时候还是会出现串扰,自然界的东西哪有严格正交的)。

无论是深究不同 QS 系统间的串扰现象及其作用,改造 QS 系统的正交性,还是利用 QS 系统特异性来实现一些工程上的目标,都是很有意思的研究。

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Las,Rhl,Lux3 种不同的 QS 系统的信号分子结构是比较类似的,因此互相之间会有串扰

给一个更直观的例子,QS 系统在合成生物学中经常被用到,这个文章中研究者就利用了 QS 系统中的 lux 系统,让改造后的细菌实现同步裂解,原理就是群体规模到达一定的时候(即环境中 AHL 分子打到一定浓度)就启动 QS 系统引导的裂解程序。

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A 图是环路设计,这个环路的工作效果是细菌会在繁殖到一定数目后同步裂解,设计好的工程菌自带荧光。

在我一个微生物学门外汉看来,QS 系统是微生物最有趣的一个特性。它让微生物能够表现出群体性质和涌现出一些群体行为,而这个演化而来的系统虽然并不完美(不同 QS 系统的信号分子 - 感受器之间的串扰其实挺严重的),但在合成生物学领域能做很多事情,包括但不限于:搭设生物中的「电路和逻辑门」,检测微生物密度,实现细胞之间的通讯,etc。

最酷炫的就是搭设生物电路,想象一下,我们有不同的 QS 系统(信号分子和感受器),信号分子和感受器之间有特异性,那么就可以搞出与门,或门,NOR gate 等各种元件来。有关这个话题就在此不多赘述了,感兴趣的读者可以去搜索 Quorum Sensing+ Gene Circuits,这也并不是什么很新的东西。

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使用 QS 系统中不同系统的启动子搭设 NOR Gate

Reference:

费氏弧菌 Ruby E G. Lessons from a cooperative, bacterial-animal association: the Vibrio fischeri–Euprymnascolopes light organ symbiosis[J]. Annual Reviews in Microbiology, 1996, 50(1): 591-624

同步裂解 Din M O, Danino T, Prindle A, et al. Synchronized cycles of bacterial lysis for in vivo delivery[J]. Nature, 2016, 536(7614): 81.

生物电路中的 NOR gate Tamsir A, Tabor J J, Voigt C A. Robust multicellular computing using genetically encoded NOR gates and chemical ‘wires’[J]. Nature, 2011, 469(7329): 212

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