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如何看待饶毅发文称「诺贝尔奖不公平,斯万特·帕博的成果重要性远远达不到诺奖平均程度」?

瞻云的回答

关于威尔逊的贡献,饶毅先生说的自有一番道理,但帕博其实也有重要开创性贡献的。

帕博恩师威尔逊是古遗传学先驱,如果古遗传学领域必须有关诺奖,自然是威尔逊的。但他1991年7月获得诺贝尔化学奖最终提名前,因急性白血病去世。

阿兰·查尔斯·威尔逊(Allan Charles Wilson)

你要说诺奖绝对公平吗?其实是不可能的。

以饶毅先生在分子生物学的学术地位,在业余时间写点文章评论诺奖不公平,其实是毫无问题。但普通人并不是饶毅,还是需要看清楚帕博地位的。

说得来也巧,无论威尔逊还是帕博,一开始都算是饶毅先生的同行,也算是知根知底。

作为分子生物学的科学家,威尔逊率先把DNA测序和PCR扩增技术用在了生物进化上(主要对比类人猿和人类的基因),对重建生物系统发育做了开拓性的工作。

尔逊团队对人类线粒体DNA(mtDNA)进行研究,发现人类母系基因起源于非洲,并提出“线粒体夏娃”,这个研究也是人类非洲起源论(目前几近为定论)的有力支持。

威尔逊也由此提出了“分子进化钟(molecular clock)”的概念,虽然“分子钟让人类对进化分支的时间点判断有了划时代的进步,但是从今天的角度来说,“分子钟”其实是存在不小误差的。

例如,实际测得的古类人猿和人类的基因差距,是小于分子钟所预估的数据的。

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当然,威尔逊提出“分子钟”的年代,人们也很难直接分析古生物的基因。

关于“人类遗传学”其实可以换一个角度来看。

人类基因组计划,是研究现代人的基因,是从“二维平面”的角度来研究DNA,它能告诉我们DNA是什么样的、什么样的疾病由什么样的基因确定。但它并不能从时间(进化)的角度,确定人类DNA以及疾病相关的发展渊源。

但如果研究古基因,则加上了一个时间维度,可以把DNA研究变成“三维”的,这样我们就能弄清楚DNA发现脉络,以及相关疾病的渊源。

从“二维平面”的角度来看,威尔逊的工作具有很大的开创性,但 “三维”的角度,其实仅仅只有临门一脚,还差了一些重要的突破。

帕博之前,并没有人成功从古生物提取DNA,或者提取工作受到极大客观因素的影响。

包括“人类遗传学”先驱威尔逊在相关领域的工作,也受到极大的限制。

例如,1984年,威尔逊实验室的一名研究生从灭绝100多年的斑驴(Quagga)皮肤中提取出了DNA,通过对线粒体基因的研究,发现斑驴是斑马近亲,和野驴关系较远。

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这个开创性的研究,登上了当年的《自然》杂志。但这其实同样是采取“传统”方法,分析的年代较近的灭绝动物,对于过于久远的动物依旧无能为力。

其实,在威尔逊团队发表这篇论文之前,帕博便已经做出了自己未来事业的奠基性成果——通过化学方法提取到了木乃伊的DNA片段。

他用德语写了篇论文发表在了东德科学院的期刊上,但却最终石沉大海。

幸运的是,1984年11月,帕博正好看到了威尔逊团队发表的关于斑驴的论文。

激动的他产生了一个破天荒的想法,把自己的论文改写成英文,投给《自然》杂志[1]

他的论文不仅通过了,还受到了威尔逊的密切关注。

当时威尔逊已经是著名生物学家,在伯克利有着自己的实验室。

他本以为帕博是一位教授,所以写信邀请他到自己实验室来工作,当发现帕博仅仅是一位在读博士生时,便邀请他到自己实验室做博士后。

1986年,帕博取得博士学位后,第一时间便去美国参加了一项重要的学术研讨会,在这里他不仅见到了自己的博士后老板威尔逊,也见到了诺奖得主,PCR技术的发明者穆里斯。

这次会议的核心就是讨论DNA测序技术,帕博受益良多。

博士后期间,他逐渐完善了从头骨中提取DNA的技术。

随着深入研究,也让帕博意识到,自己的工作是如此的充满挑战。

因为随着时间的推移,DNA会发生化学修饰,降解成短片段。仅仅几千年的时间,便只剩下微量的DNA。古生物腐败的过程中,还会滋生大量细菌,它们的基因会污染古生物的基因。研究者进行采样、提取等一系列工作的过程中,自身的DNA也可能成为重要的污染源[2]

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为了解决这些问题,威尔逊研究室期间,帕博做了大量古生物的测序工作。

在此之间,帕博发表多篇和测序相关的重要论文[3] [4] [5] [6] [7] [8],既有独立发表,也有与威尔逊等合作共同发表。

正是这一系列测序技术的改变,才促使古DNA测序逐渐有了可能。

这一系列的论文,其实可以看出,帕博在古生物DNA测序上的主导推进作用。

1990年,随着小说《侏罗纪公园》的出版,全球范围了掀起了古遗传学研究的热潮,但当时不少研究者急功近利地发表恐龙基因提取的论文。但后来却发现,这些论文中所谓的恐龙基因,都是被细菌或者人类基因所污染掉的。

也正好在1990年,帕博回到德国,成了慕尼黑大学教授,专门从事古NDA的研究工作。

一开始他就选择了一个极具挑战性的工作:

测序尼安德特人的基因。

如果说从古埃及人到斑驴是几十倍的时间跨度,那么从尼安德特人到古埃及人又是100倍的时间跨度。

DNA经历早期的快速讲解后,遗留的DNA碎片还会以半衰期521年左右的时间不断衰变[9]

超过100万年的DNA,将很难提取出有用的信息(这也是为什么,哪怕现代也难以分析恐龙的DNA)。

帕博的研究工作,具有空前的难度。

一直到1996年,帕博团队才通过比较精细的方法,提取到了40万年前的尼安德特人线粒体基因(mtDNA)的379个核苷酸。最终发现,这个曾被认为欧洲人祖先的人种,竟然完全和现代人线粒体基因谱系不同[10]

这个研究结果,在当时引起了巨大的轰动,也给帕博带来了很大的声望。

论文发表后不久(1997年),帕博进入了德国著名的马克斯·普朗克研究所(马普所),并建立了进化人类学研究所,并担任所长。

随着人类全基因组测序的兴起,帕博开始了对尼安德特人全基因组的测序工作。

从慕尼黑大学到马普所的几年时间,帕博带领团队,逐渐建立起,以PCR检测为基础,探索不同的提取、拼接、恢复、修复DNA的技术[11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18],最终建立起了,一套能筛选污染基因,并最终破译古DNA碎片的关键技术和流程,成为古基因组学研究的标准范式。

为了尽可能避免DNA被污染,在马普所,帕博几乎建立了世界上最干净的生物实验室。

该实验室分成内外房间,内部房间被厚厚的玻璃门隔开,配备超强的空气过滤装置。可过滤小至0.2微米直径的颗粒,过滤度可达99.995%。

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钻取骨粉以萃取DNA

正是因为检测技术的突破,标准流程建立,严格的实验室标准,才让帕博团队破译尼安德特人全部基因有了可能。

相比起正常人的完整DNA序列,尼安德特人的基因,完全就像被撕碎的纸片。人类全组DNA就像一本庞大的巨著,按照一页3000个字母计算,相当于200万页的巨著。

帕博团队的工作,相当于把1000本这样的巨著,撕碎成50个字母的碎片,然后再与30多倍的废纸碎片混合。

它们需要找出这些碎片,然后拼起来。

虽然人类基因组的确定(2001年),让这项不可能的工作变成了可能,但依旧是一个无比庞大的工作量。哪怕在其它实验室帮助下,也用了十几个大容量硬盘,才最终得以处理所有数据。

为了避免出现偏差,帕博团队还同时采用了黑猩猩的DNA,才最终真正测出了尼安德特人的完整DNA序列。

  • 2009年,测出草图,到了2010年,发表了相关论文[19],仅仅附件就达到174页。
  • 2014年,建立了尼安德特人完全DNA序列[20]。为了保证DNA序列的精准,每个序列的确定,都至少测定了50次。

研究尼安德特人期间(2010年),帕博团队还仅仅通过牙齿和指骨化石(2008年发现)提取的DNA,便确定了一个全新的人种——丹尼索瓦人(Denisovans),随后成为《科学Science》2012年度十大科学突破之一(当时负责提取DNA的,正是后来的中国古DNA测序领军人物付巧妹)。

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这一系列的DNA破译,最终证明,尼安德特人和丹尼索瓦人最终都和现代人发生了一定的基因交流。

  • 非洲以外人类:尼安德特基因1~2%,且部分基因与现代人糖尿病、心脏病、抑郁症有关。
  • 亚洲、澳洲:丹尼索瓦人1%~6%基因。
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智人走出非洲,往西与尼安德特人(距今3万年前灭绝)发生基因交流,往东与丹尼索瓦人发生基因交流。但其实,这些都仅仅是我们祖先与其它古人类基因交流的冰山一角。

帕博获得诺奖的真正原因,并不单单是破译了尼安德特人的基因,而是开拓了破译古DNA的技术,并建立了标准和规范,让更多的古DNA破译成为了可能。

在非洲还有大量的古人类DNA尚未破译,2010之后,随着高通量测序的发展,现在已经能够测序古生物中极其微量的DNA。

随着大量的破译工作的积累,未来不仅人类起源会越来越清晰,甚至各个文明的起源的确定,都越来越有了可能性。

以上已经尽可能地展现了帕博工作的意义,他的确在古基因组学上做出了重要的奠基性贡献。

古基因组学也的确是饶毅先生眼里「诺奖委员会所谓“古基因组学”」是人类遗传学下面的小支,单纯在人类遗传学,它的确也仅仅是拓展了测序工具的使用,并没有真正原创性的工具。

所以,看帕博贡献的高低,主要看“古基因组学”的价值。

就像饶毅先生认为的那样,整个“古基因组学”不值得诺奖,那自然是但当不起的。但如果,你认为整个“古基因组学”值得一个诺奖,那么帕博是当得起的。

前文其实也已经说明了,“古基因组学”相当于对基因的分析加上了一个时间维度,它的确是很有意义的。至于诺奖是否不公平,就交给大家来看待了。

最后再补充一点,关于帕博的家世和成长经历:

帕博是苏恩·伯格斯特龙(Sune Karl Bergström)的私生子,伯格斯特龙因对前列腺素的研究,在1982年获得诺贝尔生理学与医学奖,父子获奖时间跨度,正好40年。

1975年,曾任诺贝尔基金会主席。

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伯格斯特龙与瑞典女王西尔维娅合影

帕博的母亲同样是一位化学家——凯琳·佩博(Karin Pbo)。

从小跟随母亲生活的帕博,虽然从小受到科学熏陶,励志要当科学家,但他最痴迷的既不是生物也不是化学,反而是古埃及学。

分子生物学博士期间,帕博为了研究木乃伊,每到假期就跑到当时东德博德博物馆,在长期的研究中,甚至最后还学会了德语。

谁能知道,这个意外的爱好,让他在未来打开了古基因组学的大门。

说来也巧,帕博不仅有个一位获得过诺奖、当过诺贝尔基金会主席的父亲,也有一位几乎获得诺奖的恩师,而且从恩师哪里继承并加入自己的突破,发扬了测序技术。

帕博的贡献是清清楚楚的,的确开拓了一个领域,但你要说父亲和恩师没有成为加分项,似乎也是很难的。

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