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新冠疫苗研发大战“一猴难求” 中国实验猴身价飙升

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在赵胜利的印象中,“猴荒”早在2018年就已经开始了,猴价随之越炒越高,逐渐超出科研单位的承受范围。很多研究人员向协会反映“买不起、买不到猴子”。在此背景下,一些大药企开始收购、兼并、建立自己的猴场,把半岁、1岁的猴子先买到手养着,留待后用。

如何破解“一猴难求”的科研困局

“没有余量,都卖完了。”这是江苏兆生源生物技术有限公司董事长张文在一个小时内接到的第二通“买动物”的陌生电话。从去年开始,一些原本没有生意往来的朋友也开始找张文“买猴子”“买比格犬”,用来做实验,而张文的老客户们早在上一年就签好了下一年的订单。

中国实验灵长类养殖开发协会书记赵胜利也说,实验猴身价从2016年下半年的1.5万元/只飙升到了现在的6.2万元/只。往往前一周谈生意时,商家还在电话里问“五万多元一只能接受吗”,过一周再来电话,已经涨到六万元以上了。“局面就是一猴难求,更准确地说,是有价无猴”。

在新冠病毒疯狂肆虐全球一年之久的情况下,各国关于疫苗研发和上市的竞争也早已开始,只不过,令大多数人没有想到的是,活泼灵动的小猴子成了这场战役中最抢手的资源之一。

以猴子为代表的非人灵长类实验动物是众多从事生命科学研究的科学家们梦寐以求的实验对象。不同的科学实验会用到不同的实验动物,包括最常见的啮齿类即小鼠,可爱的兔子、犬类、雪貂和小猪,以及不那么可爱的乌鸦、果蝇……但如果以实验的复杂性和成本来衡量的话,处在这个鄙视链最顶端的,非猴子莫属。科研人员借助猴子可研究病毒、疾病、发育生物学、脑科学等领域的基础科研问题,实验猴的重要性尤其体现在新药的研发上——任何一款新药,要想上市,都要进行人体临床试验,而在此之前,必须在实验动物身上作安全性评价,猴子就是安全评价用实验动物的主力军之一。但是眼下,摆在全世界科学家面前的一个难题是,新冠疫苗与药物研发任务紧迫,但能立即使用的实验猴却不多了。

为何“一猴难求”?

每只在中国出售的小猴子都有一个由猴场自己分派的十个字符身份证号(ID),通常由其英文名缩写和数字组成。例如猴场中数量最多的食蟹猴(Macaca
Fascicularis),其ID可能是MF00000011,数量排位第二的恒河猴(Macaca
Mulatta)的ID则大多以MM开头,也常在ID中加入产地字母缩写。食蟹猴和恒河猴是两种最主要的实验猴。

这些ID是“商品猴”家世清白、品质优良的证明。一只小猴子从野外走向“商品”,需要两代猴的努力。按照相关规定,每只实验猴都必须有详实的遗传档案和健康档案,只有要求的病原微生物检测阴性的、人工饲养的子二代及其后代才能用于实验研究。

2020年6月,陕西一家医院以恒河猴进行内脏器官移植实验。图/新华

对实验动物的严格要求在保证研究质量的同时,也拉长了实验猴的供应周期。猴子从出生到性成熟,一般需要五年,从怀孕到分娩还需约5个半月,通常情况下每胎1仔。幼猴生长缓慢,整个哺乳期就像个小挂件一样爬在母猴身上。实验猴作为一种宝贵的动物资源,不像工业产品那样下了订单就能马上生产,第一批子二代“商品猴”最快也要8年才能出栏,此后进入相对稳定的供应周期。“这是当前甚至今后三到五年实验猴供应紧张的一个客观原因。”赵胜利说。

中国实验灵长类养殖开发协会(以下简称“协会”)秘书长张玉超告诉《中国新闻周刊》,目前全国两种主要实验猴存栏24万余只,除幼猴、种猴外,实际商品猴存栏约10万只,如果再去除被海外预订、包销的,年龄太小的或“更年期”猴,国内存量仅有约3万只。

新药临床前试验是国内用猴量最大的地方,每年约消耗2.5万只猴子,主要为食蟹猴。康龙化成(北京)新药技术股份公司高级副总裁、药物临床前安全评价机构负责人汪巨峰介绍说,国际通用ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)等指导原则建议,选择对药物敏感的合适的动物种属做临床前试验。尽管没有明确提出“必须用猴”,但大分子药物,也就是生物制品,百分之七八十的新药需要用猴做临床前试验,小分子药物,即化学合成药,其中有百分之二三十会用到猴。

通常情况下,临床前试验会选择两个种属的动物,一种是啮齿类,即大鼠或小鼠,另一种是大型动物,包括猴、狗、小型猪等,通过对比代谢谱、靶点等预实验,判断哪种动物对药物更敏感。“假如狗和猴子都符合试验条件,肯定会选择狗,因为更便宜。”汪巨峰说,尽管实验用比格犬也在涨价,但也才三四千块,仅为实验猴价格的1/15。

一款新药在临床前试验中的用猴量没有绝对固定的数字,平均而言,重复给药28天的毒理实验需要约40只猴子,如果还要做药物代谢等试验,则还需20只左右。而生物医药产业的迅速发展无疑是推动实验猴用量猛增的根本原因。据相关行业报告数据,中国药审中心完成的新药临床试验申请评价数量,已经从2014年的494项增长到2019年的983项。

中国实验灵长类养殖开发协会首席科学家李秦介绍说,国内实验猴销量和使用量,从2013年的七八千只涨到了2019年的近3万只,前几年还是成千增长,从2017年开始,变成了成万只地增长,主要用于药物研发和安全评价。基础研究则是实验猴的另一个主要“使用场景”,每年用量大约在5000只。

一猴难求的背后有更深层次的原因。中国实验灵长类养殖开发协会创始人熊万华介绍说,食蟹猴占中国实验猴产业总量的80%~85%,但它并不是中国本土物种,需要从东南亚引进。2008年金融危机爆发后,中国实验猴产业的主营业务“出口”受到影响,猴子一度滞销,但国内实验猴的存栏量仍在增长,至2013年达到有史以来的最高峰,有近30万只。正是在此种背景下,中国暂停了种猴的进口。

2015年中国药监改革,新药审批提速,国内新药研发在此后几年呈爆发式增长,新药安评用猴量猛增,不断消耗存量。实验猴的使用量在飞速增长,但由于猴种引进却暂停了近十年,个别猴场看市场利好,甚至抛售种猴,加之缺少选种育种技术,国内猴场普遍存在种群老化、生育率低等问题,产能开始跟不上销量。直到2018年底,国家才特批了部分猴场的进口申请,但刚过了没多久,2020年初新冠疫情的暴发,又让局面急转直下。

2020年1月26日,中国国家市场监管总局等部门联合发布了《关于禁止野生动物交易的公告》,要求“各地饲养野生动物场所实施隔离,严禁野生动物对外扩散和转运贩卖”。中国实验猴进出口业务就此暂停。

“两种主要品种的实验猴产能开始下降,从过去每年总产量4万只左右,降至2020年的3万只~3.5万只,每年出口加内销的总量为4万只~5万只,用不了几年,存量就会消耗殆尽。”李秦解释说,一些已经被海外公司提前预订的猴子也无法流通,这也是暂停进出口后,国内仍觉用猴紧张的原因。

在赵胜利的印象中,“猴荒”早在2018年就已经开始了,猴价随之越炒越高,逐渐超出科研单位的承受范围。很多研究人员向协会反映“买不起、买不到猴子”。在此背景下,一些大药企开始收购、兼并、建立自己的猴场,把半岁、1岁的猴子先买到手养着,留待后用。

昂贵的基础研究资源

在昆明理工大学呈贡校区东南侧坡地上,有一幢6层高的红砖科研楼,楼顶建有一处独特的空中猴园,小猴子住在“独栋小别墅”里荡着秋千,随时享用鲜美的水果,或是摆弄小玩具自娱。这里是该校灵长类转化医学研究院的实验室,饲养着超过700只食蟹猴和300只恒河猴。作为省部共建非人灵长类生物医学国家重点实验室,能够提供灵长类基因编辑,多种神经系统疾病模型和代谢系统疾病模型,动物样本,灵长类动物大脑MRI影像数据等多种综合服务。

“如果想把所有研究问题都认真探讨清楚的话,猴子肯定是不够的。很多时候,会根据现有动物资源适当调整或砍掉项目,把动物需求量降到最低。”昆明理工大学灵长类转化医学研究院副院长牛昱宇告诉《中国新闻周刊》。在他的印象中,基础研究对猴子的需求从2015年后明显增长。

71ff76b0021b5b9b204c9bcc92885936养殖人员检查用于出口的实验猴。图/新华

据介绍,自2020年1月26日到6月29日,行业协会已从各会员单位协调出3551只实验猴,专供新冠相关的基础研究。“各大科研单位自己原有实验猴数量有限,商品猴在疫情期间被明令禁止买卖,当时必须先看到科技部批文,和新冠研究有关,才能在猴场接洽猴子交易。”中国实验灵长类养殖开发协会秘书长张玉介绍说。

2020年5月,由中国医学科学院医学实验动物研究所秦川领衔的多家单位合作完成的《SARS-CoV-2病毒灭活疫苗的快速开发》在《科学》杂志发表,成为全球首个公开报告的新冠疫苗动物实验研究结果。文章宣布,由北京科兴中维生物技术有限公司研制的疫苗安全有效。该实验就是在恒河猴身上进行的。

牛昱宇介绍说,从“十三五”时期开始,在生物医学领域,不论是国家科研项目的立项,还是各科研单位自己的研究,都会涉及灵长类动物,大家都意识到用猴子开展研究能回答更多原来在啮齿类动物身上未能找到答案的基础科学问题。在国际范围,干细胞、基因编辑等生物学前沿研究的发展,也有进行灵长类动物实验的需求。

申请用实验猴要比申请犬类、啮齿类等动物复杂得多,要通过相关伦理委员会的层层审核。国内一位从事基础研究的科研人员表示,现实中确实存在为了更容易发文章而导向性地选择用不同物种来重复做实验的现象,这在国内国外都存在,但也只是个别现象。

“很难仅凭实验猴用量判断中国的动物实验是否存在科研泡沫,但在中国用猴做实验成本比美国低一些。不过目前,美国基础研究使用的实验猴数量依然远多于中国。”上述基础科研人员告诉《中国新闻周刊》。

猴实验的另一大特点就是费用昂贵。2013年,首都医科大学宣武医院麻醉科主治医师王小华等人在《中国比较医学杂志》上刊发了恒河猴脊髓半断模型行脑和脊髓fMRI检查麻醉方案的实验研究。据王小华介绍,一般需要用猴子的科技部重点项目,经费都在千万元量级,其中近1/3用在了实验猴的模型建立上。猴子在研究以外的时间放在专门机构有专业人员看护,加上人工、水电、护理等费用,彼时,每只猴子的购买及养护成本已经达到了5万元~10万元。

“成本主要贵在聘请专业人员这个环节上。兽医是实验动物的代言人,能翻译动物的行为,从而保证研究的质量和动物福利。”李秦举例说,同样是小耗子打哆嗦,耳朵立起来时打哆嗦是兴奋,胡子向后打哆嗦是冷的表现,胡子如果平着则表示疼痛。此外,不同动物在同一问题上的行为还不一样,而这些都需要长久的经验积累,专业兽医在实验过程中每天要进行多次观测,按次收费,少则几十,多则数百、上千元。

如此昂贵又难申请的猴子仍旧抢手,是因为它们在一些重要的基础研究领域有着不可替代的价值,如发育生物学研究人类是如何从受精卵逐渐形成分化成不同细胞、器官并形成人的,还有关于人类退行性疾病的研究等。粉脸的恒河猴和体积稍小的食蟹猴常用在神经系统疾病、生殖发育等研究中,非洲绿猴则在一些病毒研究中更有优势。

随着国内新药临床前试验用猴量的增加,逐渐挤占了原本给基础研究用的猴量。“市场需求不一定是代表国家的需求,要把市场需求与科研及国家需求用猴区分,保障基础研究的实验猴用量。”中科院院士、昆明理工大学灵长类转化医学院院长季维智告诉《中国新闻周刊》,从2015年开始,他就给有关部门递交了书面建议,呼吁建立国家级非人灵长类研究中心,一是用灵长类动物来研究生命科学的前沿基础科学问题,二是针对复杂疾病建立灵长类动物模型,研究疾病发病机制,找到治疗方法。

产业困局

中国的非人灵长类动物资源可谓十分丰富,全国共分布有4科8属24种共45亚种,约为全球非人灵长类物种的10%。但实验猴的品种主要是体重在4千克~5千克的食蟹猴与7千克重的恒河猴,以及少量的狨猴、绿猴。

为何外来的食蟹猴反而取代本土恒河猴占据了中国实验猴市场的绝对主导地位?“这是因为既往国外临床前试验大量使用的猴种为食蟹猴。”李秦解释说,食蟹猴体积小,在安评中消耗的原料少,能降低成本,因此后续研究也倾向于用食蟹猴进行。中国实验猴产业最早的业务就是外贸,因而食蟹猴占比一直居高,排名第二的恒河猴仅有15%~20%。张文的公司是国内唯一一家售卖狨猴的企业,年销量在两三百只,排在第四位的非洲绿猴,仅被国内个别科研机构引进。

就全球而言,美国是世界上用猴最大的国家。据美国农业部统计,该国猴子用量在2017年创历史新高,全年用猴7.4万余只,包括药物安评等商业用量和基础实验用量。美国一度主要依靠印度供应恒河猴,但从1978年开始,由于宗教、动物保护等多种原因,印度停止向美国出口。东南亚的食蟹猴成为美国进口的替代方案,中国猴产业利用当时的人口红利和改革开放的机遇,很快取代东南亚填补上了这一市场缺口,成为全球非人灵长类实验动物第一大供给国。而广西则是中国实验猴存栏与出口量最大的省份之一。

据保守估计,目前,国内具备一定规模的实验猴养殖场约有48家,分布在广东、广西、云南、四川、北京、苏州和湖北等省份,以现在的市场行情,一个猴场都可卖到十几亿元。北、上、广因聚集各大高校、医院、科研单位,是实验猴用量最大的三个地区。

不过,中国北方地区其实并不适合食蟹猴的养殖。食蟹猴又称长尾猕猴,在低温环境下,尾巴末端会因血液循环差而一节节坏死,而保暖和通风又是矛盾的,室内氨气浓度会因不通风而升高,从而影响实验猴的健康。2016年,因北京疏解非首都功能,张文的猴场从北京房山迁到江苏。

“长三角地区是实验猴产业链最完善的。”张文评价说,生产、配套、终端市场的上中下游产业链完整,这里药企聚集,新药安全性评价用猴量大,此外,从实验猴的饲料、笼具、实验动物房净化灭菌设备,到猴子专属福利玩具生产,在江苏省内就可以找到几乎任何需要的配套企业。

经过欧美客户十多年的反向打磨,中国实验猴的品质不断提高。“每个环节都有非常高的技术要求,以确保人道、科学地对待动物。”张文举例说,他所在的公司已经获得美国食品药品监督管理局和欧共体推荐的国际实验动物评估和认可委员会(AAALAC)认证。以距离最远的中美运输为例,他们选用专业猴笼,保证猴子一路上有吃有喝、空间适宜、通风良好,落地后会有专业的第三方运输公司负责接机,专车有空调控温,还要兽医跟车。

一位从业17年的资深业内人士指出,现在国家暂停实验猴出口,客观上是在倒逼客户转向东南亚原产地,反而起到了帮助当地实验猴产业发展做大的作用。东南亚等国的相关企业一旦得到资金与成熟技术,实验猴规模很可能在几年内赶超中国,到时候,中国的实验猴再想打入国际市场就很难了。更令人担忧的是,原产地猴场有了多方资金背景,是否会对中国以后引入猴种造成限制、最终卡住自己的脖子?“这也是我们现在呼吁放开猴进口的原因。”张玉超说。

另一方面,协会曾多次在行业会议上提出“各家猴场交换种群”等办法避免猴子近亲交配,敦促企业提高猴群选种、保种和育种水平。李秦举例说,虽然同样无法引进种源,但广东肇庆的一家猴场重视选种、育种工作,猴档案记录清晰,便不存在种群老化的问题。

战略储备

今年年初,上海市人大代表、中科院上海药物研究所药物安全评价中心主任任进接受媒体采访时表示,目前中国90%的实验猴都控制在私人企业手中。她建议,上海市可启动实验猴政府定点采购计划,比如,相关部门能否去现有实验猴繁殖饲养基地海南、云南、广东、广西等地,将实验猴的资源调拨纳入政府资源调配规划,首先满足国家战略项目需求。

“我们统计的数据比这个还高,93%~94%的实验猴养在私企、民营或外资企业中。”李秦说。目前国内唯一的非人灵长类实验动物资源库在中科院昆明动物研究所灵长类实验动物中心,饲养食蟹猴和恒河猴共计三四千只,但这些猴子不用于市场流通,资源库最重要的意义是保种。

美国早在2002年就意识到了实验猴的重要战略地位。美国国立卫生研究院(NIH)资助了7个国家灵长类研究中心,约有非人灵长类动物3.5万只,其中实验猴2.5万只,主要供基础研究用。此外,美国每年从中国、柬埔寨等国进口3万多只以食蟹猴为主的灵长类动物,用来满足临床前试验等工业需求。李秦曾计算过,即便没有进口,美国的7个灵长类研究中心每年也有近1万只新生猴,同时,由NIH出资支持的科研项目基本都要从这7大中心选猴,实现了良性循环,保障基础研究用猴。

因此,“前段时间国外媒体报道中国停止出口实验猴卡住了美国的脖子,这个说法是不对的。”季维智说。

而中国如何建立战略猴储备,一位不愿透露姓名的协会专家对《中国新闻周刊》说:“中国要结合自己的国情,不必照搬美国经验。”该专家说,从长期来看,要提高实验动物的技术含量,开发具有自主知识产权的动物模型品,而不是纯粹售卖动物资源。另一方面,要掌握制定技术规则的话语权。比如,国际实验猴市场所认可的AAALAC认证,注册就需要30万元人民币,中国要探索自己的认证品牌。此外,要扩大实验动物品系,把猕猴(包括恒河猴)发展为主要实验动物,同时在食蟹猴、恒河猴之外,尝试开发更多品系。

但开发实验猴模型并非易事。张文解释说,猴子作为比较高级的动物,遗传背景比小鼠等动物复杂得多,很难通过近交、封闭群等方法产生相对稳定的遗传特性。此外,就算可以通过代际遗传建成模型,以猴子的生命周期计算,也需要十几年、甚至几十年。

“所以才需要中央财政的支持。”相关部门官员表示,在“十四五”国家重点研发计划“基础科研条件与重大科学仪器设备开发”重点专项2021年度项目申报指南中,专门针对“实验动物”进行了布局,包括人类疾病动物模型创制研究、国家实验动物资源库服务质量提升和实验动物质量评价关键技术研究,将连续五年、每年拨款1亿元予以支持。

2018年1月,中科院神经科学研究所孙强团队成功培育出世界首个体细胞克隆猴。孙强曾表示,利用克隆技术,可培育大批遗传背景相同的模型猴,这既能满足脑疾病和脑高级认知功能研究的迫切需要,又可广泛应用于新药测试。

“这确实是一个新方向,但距离用于安评还太遥远。”一位资深业内人士说,克隆猴的技术还不普及,成本远高于市场价,最大问题是“用不起”。

“放开进口是目前我们看到的能最快解决用猴紧缺、或者说部分缓解当前紧张局面的办法。”李秦说,另一件要紧事是,已经在2019年办好进口手续、完成付款、却因疫情没来得及把猴子运进国内的一批企业,亟待放行,否则再拖下去,国外供应商收取的代养费将远远超过实验猴本身的价格,这笔账内损失就变成了真的损失了。

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