茉莉花深度报道
今年的诺贝尔生理学或医学奖，颁给了用光控制脑细胞的光遗传学。它起步于一种单细胞绿藻：绿藻里一种见光就开的蛋白，被科学家变成了神经细胞上的光控开关。它改变了科学家研究大脑的方法；直接用它治病，走得最远的一种疗法要到2027年上半年才见分晓。
要点
- 1990年代初，黑格曼发现单细胞绿藻衣藻受光后约半毫秒就产生电脉冲，猜想感光和开门的是同一个蛋白，当时受到怀疑。
- 2002年和2003年，纳格尔、黑格曼和班贝格证实了两种见光就开的通道；2005年，戴瑟罗斯团队用它在毫秒之间控制神经细胞放电。
- 研究者用光开关动物脑里的不同细胞，找到了与记忆、焦虑、抑郁和成瘾有关的神经回路。
- 直接用光遗传学治病才刚起步；走得最远的是恢复视力的MOGENRY，已获美国药管局受理，要到2027年上半年才有决定。
- 我们的分析光遗传学得奖，是因为它让科学家能按开关验证哪些脑细胞管什么；给病人的好处会先以新认识和改进现有疗法的方式到来。
“他接电话时非常疲倦，肯定是睡着了，不过他醒了过来。”诺贝尔大会秘书长托马斯·佩尔曼（Thomas Perlmann）说的，是第一个接到获奖电话的卡尔·戴瑟罗斯（Karl Deisseroth）。自称夜猫子的戴瑟罗斯那晚在美国北加州的家里写论文、给学生发邮件，忙到很晚，刚躺下电话就来了，他对美联社说：“一点也没睡成。”10月5日公布的今年诺贝尔生理学或医学奖，由他和在德国工作的彼得·黑格曼（Peter Hegemann）、格奥尔格·纳格尔（Georg Nagel）分享。三人获奖的是光遗传学，一种能打开或关闭活体大脑里单个神经细胞活动的方法，开关由光来控制，起点是一种单细胞绿藻。这样一种方法，凭什么拿到诺贝尔奖，对普通人又有什么用？
答案可以说得很直白。在光遗传学出现之前，研究大脑的方法比较粗，证明不了某一类神经细胞直接引起某种感受或行为，诺贝尔委员会的科普材料说，那时得出的大脑图像“像一张模糊的照片，缺了很多细节”。光遗传学让科学家第一次能用光，在毫秒之间打开或关闭活体大脑里选定的那一类神经细胞，直接检验哪些细胞管哪种行为。对普通人，它眼下的好处主要是对抑郁、焦虑、帕金森病等疾病的新认识；直接用它治病，研究者才刚迈出第一步，走得最远的一种是恢复视力的基因疗法，美国食品药品监督管理局要到2027年上半年才对它作出决定。
一个被怀疑的猜想
故事从一种绿藻开始。衣藻（Chlamydomonas）是一种单细胞绿藻，以会朝着光游动出名：从培养皿的一侧照光，绿色就往光源那边移，因为这些显微镜下才看得见的藻类都游了过去。它靠细胞表面一个橙色的小点感光，这个小点叫眼点，里面有一种捕获光的分子，叫视黄醛。
黑格曼1954年生于德国明斯特，大学学的是化学。他接受美国化学会旗下《化学与工程新闻》的采访时说：“我其实不是神经科学家。我学的是化学。”他如今称自己是“定量光生物学家”。1990年代初，在德国马丁斯里德的马克斯·普朗克生物化学研究所，他问了一个简单的问题：单细胞的衣藻，怎么能对光反应得这么快？他用极细的电极测量衣藻眼点受光时的电信号，发现光到达眼点之后约半毫秒，衣藻产生电脉冲。
人眼慢得多。光照进人眼，会引发一连串很多步骤的复杂化学反应，这串反应的最后一个蛋白是离子通道，它在细胞表面打开一个口子，让带电的离子流过，才产生电信号；从受光到人眼产生电信号，整个过程至少10毫秒。黑格曼对衣藻这么快的反应只想到一种解释：衣藻的感光过程一定比人眼简单得多。1990年代初，他提出一个假设：有一种蛋白，既能捕获光，又能直接充当离子通道。
打个比方，人眼的感光像一场接力赛，光信号要经过好几棒化学传递，才交到最后开门的离子通道手里；黑格曼猜的是，衣藻里只有一个选手，从接住光到打开门，一个人跑完全程。这个设想当时受到怀疑：科学家已经知道许多种离子通道，但没有一种能自己对光起反应。
要验证这个猜想，得能测出离子通道里流过的电流。1976年，埃尔温·内尔和贝尔特·萨克曼在哥廷根的马克斯·普朗克研究所发展出膜片钳技术，第一次记录到生物膜上单个离子通道的打开和关闭，两人因此获得1991年的诺贝尔生理学或医学奖。膜片钳是“听”的工具，记录的是流过离子通道的极微弱的电流；黑格曼他们要找的，是一个能让人用光去“按”的通道。
转机来自基因。日本研究人员测出了衣藻的DNA，公开了几千个基因的遗传密码，黑格曼的小组从中找到两个与已知捕光蛋白基因很相似的基因。他们与法兰克福马克斯·普朗克生物物理研究所的纳格尔合作，纳格尔用青蛙的卵细胞研究蛋白。纳格尔1953年生于德国魏因加滕，读博士之前，在瑞士的中学教了几年书。他把两个基因的拷贝分别注入不同批次的蛙卵，蛙卵开始大量制造这两种未知的蛋白，蛋白最后长在卵细胞表面的膜上。纳格尔很快发现，黑格曼十年前提出的假设是对的：这两种新发现的蛋白，是见光就打开的离子通道。
它们被命名为通道视紫红质-1和通道视紫红质-2。恩斯特·班贝格（Ernst Bamberg）是纳格尔的博士导师。2002年，纳格尔、黑格曼和班贝格在《科学》杂志报告了第一种：光一照，通道打开，带电的离子就流进来。第二年，他们在《美国国家科学院院刊》报告了第二种，它让钠、钙等带正电的离子流进细胞。通道视紫红质-2由蓝光打开。在蛙卵上，通道视紫红质-2打开只要0.2毫秒。他们还把它的基因放进人胚胎肾细胞和仓鼠肾细胞，这些细胞也变得对光敏感，一受光就产生电信号；他们提出，通道视紫红质-2可以成为用光在细胞里产生电脉冲的有力工具。
数据：诺贝尔委员会2026年的科普材料
把光控开关装进脑细胞
把这种见光就开的通道装进神经细胞的，是戴瑟罗斯，一位精神科医生。戴瑟罗斯1971年生于美国波士顿。他2021年获拉斯克奖时说，正是对“物理层面的理解”的希望，把他带进了精神病学，也支撑他照顾精神疾病患者20年。他在实验室里用薄薄的脑切片做研究，收获不少，但他意识到，要弄懂在诊室里遇到的疾病，必须研究神经细胞在活的大脑里怎样工作。
在通道视紫红质-2之前，已经有人让神经细胞感了光。2002年，牛津大学格罗·米森伯克（Gero Miesenböck）的团队第一次让本来不感光的神经细胞对光敏感，但这套办法要同时表达三种果蝇视觉蛋白，要靠多个组件配合，速度也太慢。通道视紫红质-2不一样，一个蛋白就同时是感光器和离子通道，诺贝尔委员会的科学背景材料说，这恰好提供了用光快速控制、又能用基因定位到特定神经细胞所需要的分子逻辑。
戴瑟罗斯建立自己的研究小组后，团队开始寻找一种能在神经细胞里引发电脉冲的蛋白。听说通道视紫红质-2被发现后，他写信给纳格尔，问能不能要一份编码这种蛋白的DNA。DNA寄到后，他把它导入培养皿里的大鼠神经细胞。
动手做这个实验的是爱德华·博伊登（Edward Boyden）。他后来回忆，2004年的一个深夜，大约凌晨1点，他把一皿表达通道视紫红质-2的神经细胞放到显微镜下，用电极记录一个细胞，启动自己写的程序给细胞打蓝光脉冲：“让我吃惊的是，我记录的第一个神经元，就随着蓝光精确地发出了电脉冲。”2005年，博伊登、张锋、班贝格、纳格尔和戴瑟罗斯在《自然-神经科学》发表了这项结果：他们用一种无害的病毒把基因送进神经细胞，再配合高速开关的光，可靠地在毫秒尺度上控制神经细胞放电。
诺贝尔委员会说，三位得主发现的是神经细胞的一个“分子开关”。光遗传学做的事，就是只给选定的那一类神经细胞装上这种开关，再用光去按它。接着这个比喻说，基因是开关的图纸，病毒是送图纸的快递，光纤是按开关的手电筒；比喻也有不准的地方：开关不是人亲手装上去的，而是细胞照着送来的图纸自己造出来的，用病毒送基因，要等几天到几周，开关蛋白的数量才达到最高。
2006年，这种方法有了名字：光遗传学。一年后，戴瑟罗斯的团队把通道视紫红质-2的基因送进活小鼠大脑运动皮层里的一类特定神经细胞，运动皮层是大脑里管运动的区域；他们把一根细光纤从颅骨上的小孔插进大脑照光，控制了小鼠胡须的摆动。
有了开，还要有关。2007年，戴瑟罗斯实验室的张锋等人，和博伊登等人的另一个小组，各自独立地用上了一种来自古菌的盐细菌视紫红质：黄光一照，它就把氯离子泵进细胞，让神经细胞发不出电脉冲。通道视紫红质-2用蓝光，盐细菌视紫红质用黄光，两者的光分得开，研究者就能在同一个神经回路里，用一种颜色的光开、用另一种颜色的光关。
诺贝尔奖一个奖项最多由三个人分享，光遗传学的功臣却不止三个。班贝格是2002年、2003年两篇通道视紫红质论文和2005年那篇神经细胞论文的合著者；2005年论文的第一作者是博伊登，第二作者是张锋。2013年，丹麦伦德贝克基金会的大脑奖颁给了班贝格、博伊登、戴瑟罗斯、黑格曼、米森伯克和纳格尔六个人。
也有人觉得自己被遗漏了。美国STAT新闻网报道，韦恩州立大学的华裔视觉科学家Zhuo-Hua Pan，2004年2月就在培养皿里的视网膜神经节细胞上试验通道视紫红质，细胞对光产生了电活动，比博伊登在脑神经细胞上做的同类实验早半年；他的论文2004年投给《自然》，转到《自然-神经科学》后被拒，2006年4月才在《神经元》发表，反响平平。Pan告诉STAT，戴瑟罗斯“工作也非常出色，这没有疑问，但他也很幸运，如果我们的论文发在他前面，故事就会不一样，我们会得到更多的承认”；斯坦福大学负责传播的布鲁斯·戈德曼则答复STAT说，Pan的研究与用光遗传学开创精准神经科学的新天地“相去甚远”。
这样的遗漏不是第一次。2008年的诺贝尔化学奖颁给了绿色荧光蛋白，一种从水母里找到、在紫外光下发绿色荧光的蛋白；最早克隆出它的基因、又把基因送给查尔菲和钱永健的道格拉斯·普拉舍不在得主之列，获奖消息公布时，他在美国阿拉巴马州亨茨维尔的一家丰田车行开接送车。张锋两次都不在得主之列：他参与了2005年那篇光遗传学论文，非营利的质粒库Addgene在2012年最早收到的28个CRISPR质粒里也有他实验室的，2020年的化学奖和今年的医学奖都没有他。
按下开关，看清大脑
光遗传学改变的，是科学家回答问题的方式。大脑里，管完全不同身体功能的神经细胞常常紧紧挨在一起，一个神经细胞伸出的通路又可能通到大脑完全不同的区域；有了光遗传学，研究者能在一团复杂的神经细胞里，确切地找出哪些在管哪种功能。办法就是只开关某一类细胞，看动物的行为变不变。
2012年，戴瑟罗斯和1987年诺贝尔奖得主利根川进合作，用光重新激活小鼠在学习恐惧时被激活过的海马神经细胞，小鼠虽然没有遇到危险，也表现出恐惧，僵住不动。诺贝尔委员会说，这是研究者第一次能确切证明哪些神经细胞是某段记忆所必需的；论文本身的说法是，重新激活这些细胞“足以”引起僵住反应。
这套工具传得很快。戴瑟罗斯2010年在《科学美国人》撰文说，各种改造过的光敏蛋白基因已经分发到全世界700多个实验室。此后，同样的办法被用在一个又一个问题上。2013年，美国国家药物滥用研究所安东内洛·邦奇的团队用光刺激可卡因成瘾大鼠的前额叶皮层，显著阻止了它们强迫性地找可卡因；邦奇说：“我们一打开前边缘区的激光，强迫性的找可卡因行为就没有了。”2023年，戴瑟罗斯团队用光把小鼠的心率从每分钟约660次提高到900次，发现心跳加快会明显加重焦虑样的行为，但只在有风险的环境里。
| 研究什么 | 年份 | 用光开关了什么 | 看到了什么 |
|---|---|---|---|
| 睡眠 | 2007年 | 下丘泌素神经细胞 | 熟睡的小鼠醒来 |
| 帕金森病 | 2010年 | 纹状体直接通路的神经细胞 | 模型小鼠的僵住和动作迟缓消失 |
| 焦虑 | 2011年 | 杏仁核两个核团之间的连接 | 焦虑立即减轻 |
| 记忆 | 2012年 | 恐惧时被激活的海马神经细胞 | 没有危险也僵住不动 |
| 抑郁 | 2012年 | 中脑特定的多巴胺神经细胞 | 抑郁症状被诱发或缓解 |
| 成瘾 | 2013年 | 前额叶皮层前边缘区 | 大鼠找可卡因的强迫行为受阻 |
| 心跳与焦虑 | 2023年 | 让心跳加快到每分钟900次 | 有风险时焦虑明显加重 |
数据：各项研究在《自然》《科学》等期刊发表的论文，2007—2023年
这些发现的用处，是给治病找方向，而不是把激光直接照进人脑。2009年，戴瑟罗斯的学生维维安娜·格拉迪纳鲁等人用光遗传学，在帕金森病模型啮齿动物的脑中逐一开关不同的环路，找到了深部脑刺激为什么有效的一种解释。加州大学旧金山分校介绍上述成瘾研究的文章说，新的人体疗法不会用激光，而很可能用从头皮外施加的经颅磁刺激。2016年发表的一项随机试验，把可卡因成瘾者分成两组：在左侧背外侧前额叶接受经颅磁刺激的一组，尿检不含可卡因的次数明显更多，对可卡因的渴求也明显更低。
离病人还有多远
直接用光遗传学治病，第一个目标是眼睛。2021年发表的一份病例报告里，一名58岁的男子40年前被诊断出视网膜色素变性，已经失明，几乎分辨不出白天和黑夜。研究人员用病毒把一种叫Chrimson的光敏蛋白送进他视网膜的神经节细胞。戴上会发光的特制眼镜后，他能看出并抓起桌上的东西：只用治疗过的那只眼睛，他能感知、找到、数出并触摸不同的物体，还说能看到人行横道的白色条纹。这是光遗传学疗法第一次让失明的病人部分恢复视力。
这只眼睛恢复的视力很有限：他看不到颜色和细节；注射之前，或者注射之后不戴眼镜，他都看不到任何物体。一个病例只能证明原理行得通，不能证明这种疗法普遍有效。
更早的尝试并不顺利。2016年，美国得克萨斯州的一名女性成为第一个接受光遗传学治疗的人，她用的是小公司RetroSense的RST-001，这家公司后来被艾尔建收购，这种药也改称AGN-151597。这项试验最终有14名患者参加，随访5年，眼睛的安全检查没有出现有临床意义的变化，也没有观察到有临床意义的疗效；艾尔建成为艾伯维的子公司后，这种药因为商业原因停止开发。2026年发表结果的研究者写道，他们有把握认为这种药治不了视网膜色素变性。Bionic Sight公司的1/2期试验里，接受两个最高剂量的11名患者中有十人视力提高，公司正在准备3期试验。
走得最远的是美国Nanoscope公司的MOGENRY。2026年9月9日，公司宣布美国食品药品监督管理局已经受理这种光遗传学基因疗法的上市申请，用于视力严重受损的视网膜色素变性患者。这种疗法做过一项随机、双盲的试验：27名晚期患者中，18人注射药物，9人只做假注射，作为对照；第52周时，高剂量组的视力比假注射组平均好了大约视力表上的三行。美国食品药品监督管理局给出的审评期限在2027年上半年。眼科新闻网站Eyes On Eyecare报道，这是第一份不针对特定致病基因、用于视网膜疾病的基因疗法上市申请。它如果获批，就是光遗传学第一次作为疗法上市。
- 1971年厄斯特黑尔特等人描述细菌视紫红质，一种受光驱动的质子泵
- 1991年黑格曼发现衣藻受光后离子电流上升极快
- 1999年克里克设想用光开关特定的神经细胞
- 2002年通道视紫红质-1被证实是见光就开的离子通道
- 2003年通道视紫红质-2：蓝光打开，让钠、钙等正离子流入
- 2005年戴瑟罗斯团队用蓝光在毫秒之间控制大鼠神经细胞放电
- 2006年这种方法被命名为光遗传学
- 2007年用光纤照射活小鼠的大脑，控制胡须摆动
- 2016年第一位病人接受光遗传学治疗；这项试验后来没有看到疗效
- 2021年一名失明男子戴上特制眼镜后能看到并触摸桌上的物体
- 2026年9月9日美国药管局受理恢复视力的MOGENRY上市申请
- 2026年10月5日戴瑟罗斯、黑格曼、纳格尔获诺贝尔生理学或医学奖
数据：诺贝尔委员会、拉斯克基金会、各期刊论文与公司公告
耳朵可能是下一个。现在的人工耳蜗用电刺激听神经，能各自独立工作的频道通常不到10个；研究人员希望改用光遗传学，更精确地刺激听神经。德国哥廷根大学的团队计划2026年开始首次人体试验，找出这种基因疗法的安全剂量，2028年启动大型的3期试验，收集申请批准所需的数据，最快在2030年代初获批。
为什么这么慢？光遗传学要用在人身上，要把外来基因送进人的细胞，通常用改造过的病毒，还要把光送进组织深处，在大脑里，这就需要植入装置。伦理上，所需的基因改动基本不可逆，光敏蛋白一旦造出来，预计会在细胞存活期间一直存在，因此首次人体试验不能找健康志愿者，受试者要接受手术，把一种非人类的蛋白永久地放进大脑。眼睛是个例外：光本来就能照进眼睛，那位病人戴上会发光的眼镜就行，不必在体内植入光源。
拿另一种基因工具来比，差距更清楚。2012年，埃玛纽埃勒·沙尔庞捷和珍妮弗·杜德纳发表了可以重新编程、在选定位置切开DNA的CRISPR基因剪刀；2023年，英国药品和保健品监管局批准了第一种使用CRISPR的药物Casgevy，同年12月美国食品药品监督管理局也批准它治疗镰状细胞病，从论文到疗法用了约十年。光遗传学从2005年第一次控制神经细胞算起，到2026年还没有一种疗法获批。原因在于，CRISPR本身就能改写致病的基因，光遗传学除了送基因，还得把光送到地方。
不开颅的路还要走多久
研究者正在想办法绕开这些障碍。红光穿透组织的能力更好。ChRmine是一种对偏红的光起反应的通道视紫红质，2020年发表的一项研究用这种作用很强的通道视紫红质，从颅骨外照光，激活了深达7毫米的神经回路，基因则通过全身注射病毒送进去，不用开颅，也不用植入光纤。2022年，索尔克研究所斯里坎特·查拉萨尼的团队找到一种人类蛋白hsTRPA1，能让哺乳动物的细胞对超声敏感，并隔着完整的颅骨，用超声激活了活小鼠的脑细胞。
也有更乐观的看法：直接用光遗传学治病，已经近在眼前。乐观的理由有四条：MOGENRY的试验里，高剂量组的视力明显好于假注射组；Bionic Sight的初步结果里，11名患者有十人视力提高；哥廷根的团队计划今年开始光学人工耳蜗的首次人体试验；从颅骨外照光、用超声代替光，也已经在动物身上做到。我们认同其中一点：光容易照到的眼睛，和本来就要植入装置的人工耳蜗，几年内确实可能用上光遗传学疗法。但这些多是小规模试验，或者还停在动物身上；大脑深处的疾病，要同时解决送基因、送光和长期安全的问题，首次人体试验连健康志愿者都不能找。所以在可以预见的几年里，光遗传学给大多数病人的好处，仍然主要来自它带来的认识，以及据此改进的经颅磁刺激、深部脑刺激这类现有疗法。
什么情况会证明这个判断错了？如果在2030年之前，有在人脑里直接使用光遗传学、又不用开颅植入光源的疗法进入3期临床试验，就说明直接疗法来得比本文判断的快，光遗传学给病人的主要好处会是它本身，而不只是它带来的认识。
接下来有三件事，结果一出来，就能看出光遗传学离病人还有多远。第一，美国食品药品监督管理局2027年上半年对MOGENRY的决定：如果批准，说明光遗传学疗法已经能在光照得进去的眼睛里用于病人，最先受益的是视力严重受损的视网膜色素变性患者；如果不批准或者要求补做试验，说明连条件最好的眼睛也还没有拿到批准，用在大脑里还要更久。第二，哥廷根的光学人工耳蜗首次人体试验能不能如期开始：如果开始并找到安全剂量，说明光遗传学疗法可以用在眼睛以外的器官上，先是本来就要植入装置的耳朵；如果一再推迟，说明送基因和长期安全的难题比预想的大。第三，从颅骨外照光或者用超声开关脑细胞的办法，能不能进入人体试验：如果能，说明不开颅治疗脑病有了可能，本文的判断就要修改；如果仍然停在动物身上，说明脑病患者在相当长的时间里，主要从光遗传学带来的认识中受益。
预测美国食品药品监督管理局在2027年6月30日之前批准MOGENRY上市，一半对一半，以药管局或Nanoscope公司的公告为准。支持批准的，是一项随机、双盲、有对照的试验里高剂量组的视力明显好于对照组；让人保留的是，这项试验只有27名患者，这又是第一份不针对特定致病基因的视网膜基因疗法上市申请，而世界上第一项光遗传学人体试验没有观察到有临床意义的疗效。
回到开头的问题。光遗传学拿下诺贝尔奖，是因为它让科学家第一次能用光在毫秒之间开关选定的一类脑细胞，把哪些细胞管什么从猜测变成可以检验的实验；对普通人，它眼下的好处主要是对疾病的新认识和据此改进的疗法，直接用它治病，走得最远的一种疗法要到2027年上半年才见分晓，而且是在眼睛里。
茉莉花深度报道独立调研、撰写。
参考报道：© 诺贝尔生理学或医学委员会，插图：Mattias Karlén（10月5日） · 风传媒（10月5日）
