界面新闻记者 | 李科文
界面新闻编辑 | 谢欣
8月24日，葛兰素史克宣布，日本厚生劳动省已批准其研发的反义寡核苷酸（ASO）药物Bepirovirsen，作为慢性乙型肝炎成人患者的功能性治愈（临床治愈）疗法。
Bepirovirsen是全球首个实现慢性乙肝功能性治愈的药物。此次在日本获批也是该药在全球范围内首次获批上市。
乙肝功能性治愈指的是，患者停药后乙肝表面抗原持续消失，体内的乙肝病毒持续检测不到，不再需要长期服用抗病毒药物。
Bepirovirsen此次批准主要基于B-Well III期临床试验结果。B-Well 1和B-Well 2是两项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，在全球29个国家开展，共纳入1838名正在接受核苷（酸）类似物治疗的成年慢性乙型肝炎患者，入组时乙肝表面抗原（HBsAg）水平≤3000 IU/ml。
对于慢性乙肝患者而言，乙肝表面抗原持续存在，意味着体内仍存在乙肝病毒感染的标志。乙肝表面抗原转阴，是判断乙肝功能性治愈的核心指标之一。
不过，乙肝表面抗原水平高低并不能直接代表乙肝病情轻重。临床判断患者病情，还需要结合其他临床观察。治疗开始时乙肝表面抗原水平较低的患者，后续更有可能清除乙肝表面抗原，实现功能性治愈。
Well III期临床试验的汇总数据显示，在总体研究人群中，接受Bepirovirsen治疗6个月后，19%的患者实现功能性治愈，达到研究主要终点。
具体来看，Bepirovirsen组1220名患者中有233人实现功能性治愈，而安慰剂组614名患者中无人实现功能性治愈，两项试验的差异均具有统计学意义（p<0.001）。
而在基线乙肝表面抗原水平更低的患者中，功能性治愈率进一步提高。
基线乙肝表面抗原≤1000 IU/ml的患者中，26%实现功能性治愈，其中Bepirovirsen组768名患者中有200人实现功能性治愈，安慰剂组393人中无人实现功能性治愈（两项试验均p<0.001）。
除了达到功能性治愈标准的患者，还有一部分患者虽然尚未实现乙肝表面抗原转阴，但表面抗原水平已经明显降低。
探索性分析显示，截至第72周随访时，在总体研究人群中，49%的Bepirovirsen治疗患者（598/1220）乙肝表面抗原已降至≤100 IU/ml；在基线乙肝表面抗原≤1000 IU/ml的亚组中，这一比例达到62%（476/768）。
这意味着，即使部分患者尚未达到功能性治愈标准，Bepirovirsen治疗后其乙肝表面抗原也已降至较低水平。不过，乙肝表面抗原降低至≤100 IU/ml并不等同于功能性治愈，患者仍需达到乙肝表面抗原持续转阴等标准，才能被认定为功能性治愈。
广东省肝脏疾病研究所、南方医科大学南方医院感染内科教授侯金林是Bepirovirsen的全球核心研究员及中国注册上市临床研究首席研究员。今年5月侯金林曾向界面新闻等媒体介绍，Bepirovirsen是一种皮下注射的ASO药物。在B-Well试验中，患者在原有核苷（酸）类似物治疗基础上接受Bepirovirsen治疗，每周注射一次，持续24周。
侯金林告诉界面新闻，临床试验中的中国患者功能性治愈率高于全球总体水平。1838名受试者中约有430例为中国患者。中国人群中，基线乙肝表面抗原≤3000 IU/ml患者的功能性治愈率达到24%；在基线乙肝表面抗原≤1000 IU/ml的优势人群中，功能性治愈率进一步达到35%。
侯金林表示，从现有研究数据看，实现功能性治愈的患者中，超过90%能够维持这一状态，复发概率较低。部分早期入组患者接受24周治疗，并在停药后继续观察24周，乙肝表面抗原持续转阴。对于这部分患者而言，实现功能性治愈后可以停止长期口服抗病毒药物，生活基本可以回归正常。在他看来，这已经实现了临床意义上的治愈。
而在国内，Bepirovirsen目前正处于上市审评阶段。今年5月11日，葛兰素史克与正大天晴就Bepirovirsen达成独家合作。
按照协议，正大天晴将负责Bepirovirsen在中国内地的进口、分销、医院准入及推广等工作；葛兰素史克继续作为药品上市许可持有人（MAH），负责监管注册、质量控制、药物警戒及全球医学策略等工作。
双方初始合作期为5.5年。合作期内，正大天晴将按照约定的供应条款向葛兰素史克采购Bepirovirsen，期满后双方可协商延长合作期限。