茉莉花深度报道
很多分子有左手和右手两种镜像形式。生命只用其中一种，化学反应却总是把两种造得一样多。今年的诺贝尔化学奖授予法国的亨利·卡甘和日本的硖合宪三：卡甘发现混用两种镜像的催化剂会把多数一方的优势放大，硖合宪三造出了会复制自己、能把一点偶然偏差放大成几乎全部的分子。
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诺贝尔化学委员会新闻公报（10月7日）nobelprize.org打开诺贝尔化学委员会科普材料nobelprize.org打开诺贝尔化学委员会科学背景（PDF）nobelprize.org · PDF下载
要点
- 卡甘1986年发现催化剂并不按比例传递手性：按诺贝尔委员会举的例子，配体是75%对25%时，实际推动反应的分子是90%对10%。
- 硖合宪三2003年让一种镜像的过量从约0.00005%开始，三轮反应后升到99.5%以上；不加手性物质时，哪一种胜出全凭偶然。
- 2013年至2022年获批的278个小分子新分子实体中，单一对映体占59%，外消旋体只占3.6%；美国食品药品监督管理局平均每年只批准一个外消旋体。
- 诺贝尔委员会的科学背景说，硖合反应与水体系中生物单一手性的出现无关；小行星样品里也没有找到地外的对映体过量。
- 我们的分析两人做到了弗兰克1953年写下的条件，给了化学家新工具，也给生命起源留下一条可能的路，但还不是答案。
2003年，硖合宪三和同事做了一组实验：他们让一种分子的两种镜像形式起初几乎一样多，只让其中一种多出约0.00005%，连续做三轮反应之后，这种镜像的对映体过量升到99.5%以上。诺贝尔委员会说，这么一点过量就足以让这种镜像分子很快接管整个反应。瑞典皇家科学院10月7日宣布，今年的诺贝尔化学奖授予法国巴黎南大学的亨利·卡甘（Henri B. Kagan）和日本东京理科大学的硖合宪三（Kenso Soai），表彰他们“发现不对称有机合成中的非线性效应和自催化作用”。诺贝尔化学委员会主席林克（Heiner Linke）在新闻稿中称，两人为一个已有一个多世纪的化学之谜提供了解答：单一手性如何能自发出现。让镜像分子只剩下其中一种，凭什么值一个诺贝尔奖，它又能告诉我们什么？
答案是他们第一次在试管里实现了一位物理学家1953年写在纸上的条件，让一种镜像分子的一点点优势变成了几乎全部。卡甘等人1986年发现有些不对称催化反应并不按比例传递手性，产物的对映体过量可以高于线性预期；硖合宪三造出的分子则能催化自己的生成，诱导出更多手性相同的分子。化学家由此多了一件设计药物和香料合成反应的工具。至于生命为什么只用一种手性，诺贝尔委员会的科学背景特别强调，弗兰克模型不是生物单一手性起源的答案，只是几种可能的解释之一。
化学里的左手和右手
要讲清这个奖，先得说手性是什么。很多分子有两种互为镜像、又不能重合的形式，就像人的左手和右手，这类分子叫作手性分子，两种形式互称对映体。诺贝尔委员会为此打了个比方：一位锁匠按订单配钥匙，每次却总会同时做出两把互为镜像的钥匙，只有一把能开锁，用另一把去开还可能损坏锁，两把钥匙又很难区分，客户只好两把都拿走。委员会指出，许多药物分子就有两种互为镜像的形式，一种有治疗作用，另一种可能引起不必要、有时有害的副作用。
难处的根源在生命本身。细胞里的蛋白质只用两种镜像氨基酸中的一种，DNA里的糖分子也只用一种，化学家把这种状态叫作单一手性，英文里的homochiral一词来自希腊语里表示“相同”和“手”的词。据《化学与工程新闻》，蛋白质里的氨基酸几乎都是L型，构成RNA和DNA骨架的核糖和脱氧核糖都是D型。人的鼻子同样分得出左右：香芹酮的(R)型闻起来像留兰香，(S)型却像葛缕子，因为嗅觉受体本身有手性，同一种分子的两种镜像会落在不同的受体位点上。柠檬烯也是这样，(+)型是橙子里那种甜甜的柑橘味，(−)型的气味更冲，接近松节油。
药物的两种镜像差别可能更大。诺贝尔委员会写道，1960年代初镇静药沙利度胺使成千上万的儿童出生缺陷，研究者分析后认识到，造成伤害的是这种有效成分的镜像分子。这个说法并不完整。1979年的研究发现只有(S)型沙利度胺会导致畸形，(R)型在动物实验中没有致畸；但两种对映体在体内会互相转化，2018年发表在《科学报告》的一篇论文因此认为，改用纯(R)型能否避免危害并不确定。
1848年，法国化学家巴斯德在显微镜下发现酒石酸钠铵的晶体有两种互为镜像的形状，他用镊子把它们分成两堆，两堆晶体溶液的旋光度大小相等、方向相反，混在一起就没有旋光性；1857年他又观察到，细菌只发酵葡萄里那种使光向右偏的酒石酸，对它的镜像分子毫无兴趣。化学家后来发现，不借助外来的手性因素，化学反应造出的手性分子总是两种对映体各占一半，叫作外消旋体，氨基酸的非生物合成就是如此。这正是锁匠的困境：生命只认其中一把钥匙，化学反应却总是成对地做出来。
一道出了几十年的题
化学家想让一种镜像多一点，靠的是不对称催化：用一个本身有手性的催化剂，常由一个金属离子和某一种手性物质组成，反应时它把一部分手性传给产物。1900年代初，德国化学家马克瓦尔德（Willy Marckwald）做成了第一个不对称反应，一种镜像只比另一种多出一点点，差别很小，但这一步本身就是突破。2001年的诺贝尔委员会说，一个手性催化剂分子就能造出数百万个所需镜像形式的分子。当年的诺贝尔化学奖授予诺尔斯（William S. Knowles）、野依良治和夏普莱斯（K. Barry Sharpless），表彰手性催化的氢化和氧化反应；诺尔斯在孟山都公司开发出治疗帕金森病的L-多巴的工业合成，产物中L-多巴占97.5%。2021年的诺贝尔化学奖又授予李斯特（Benjamin List）和麦克米伦（David W.C. MacMillan），表彰他们发展了不对称有机催化。
化学家用对映体过量（ee）衡量一种镜像多出多少：一个混合物含75%的R型和25%的S型，ee就是50%；两种各占一半的外消旋混合物，ee为0%；只含一种的纯样品，ee为100%。1986年以前，化学家认为产物的ee应与催化剂配体的ee成正比，催化剂的手性按比例传给产物。1953年，理论物理学家弗兰克（Charles Frank）提出一个模型，指出单一手性要从微小的初始偏差中产生，必须满足三个条件：有手性催化剂和不对称反应；一种镜像的生成被加强、另一种被抑制；反应自己生成催化剂，也就是自催化。弗兰克在论文结尾写道，实验室里的演示“未必不可能”。他的模型后来在化学家中流传很广，成了大学讲师给学生出的一道题：怎样把这些条件变成真实的化学反应。
- 1848年巴斯德用镊子分开两种互为镜像的酒石酸盐晶体
- 1900年代初马克瓦尔德做成第一个不对称反应
- 1953年弗兰克提出单一手性产生的三个条件
- 1971年卡甘报告手性双膦配体DIOP
- 1986年卡甘等人报告不对称合成中的非线性效应
- 1989年野依良治等人：配体ee为15%，产物ee达98%
- 1990年硖合宪三报告第一个不对称自催化，产物ee低于催化剂
- 1995年硖合反应：2%的过量放大到87%
- 2001年诺尔斯、野依良治、夏普莱斯获诺贝尔化学奖，卡甘没有入选
- 2003年约0.00005%的过量三轮后升到99.5%以上
- 2021年李斯特、麦克米伦因不对称有机催化获诺贝尔化学奖
- 2026年10月7日卡甘、硖合宪三获诺贝尔化学奖
数据：诺贝尔委员会2026年的科普和科学背景材料、各期刊论文
单有自催化还不够。一个ee为100%的手性催化剂如果造出ee为90%的产物，这个产物再当催化剂，产物的ee就降到81%，以后一轮比一轮低；要让一种对映体越来越多，催化剂还必须抑制它的镜像分子的生成。诺贝尔委员会的科普材料说，第一个条件在20世纪初就已实现，开创不对称催化的人先后获得2001年和2021年的诺贝尔化学奖；今年的奖表彰的是剩下两个条件的实现：卡甘1986年完成了第二个条件，硖合宪三补上了最后一环。科学背景还指出，自催化在有机化学里早已为人所知，但“相互拮抗”这一项，以及把自催化和不对称催化合在一起的不对称自催化，在卡甘和硖合宪三之前都没有人描述过。用锁匠的话说，前人已经能让一种钥匙多做一些，卡甘和硖合宪三要解决的是怎样让多的那种越来越多，直到几乎只剩下一种。
卡甘：不成比例的那条曲线
卡甘1930年12月15日出生在法国布洛涅-比扬古，1960年在法兰西公学院获得博士学位，此后在巴黎南大学奥赛校区工作了将近40年。1971年他报告了手性双膦配体DIOP，首次用具有C2对称性的配体在铑配合物催化的烯烃氢化中得到很高的对映体过量；二碘化钐在1977年由他和同事用于有机合成，这种试剂因此被称为“卡甘试剂”。
他的突破来自对催化剂本身的追问。金属原子通常同时和几个分子作用，卡甘因此设想，催化剂里的金属在反应中至少抓住两个手性分子，左右两种镜像混在一起时，催化剂就有右-右、左-右、左-左三种形式。右-右和左-左造出互为镜像的产物，左-右型则反应得慢得多。诺贝尔委员会举的例子是：催化剂里放75%右手型、25%左手型分子，它们随机结合到金属上，得到右-右56%、左-右38%、左-左6%三种催化剂，左-右型几乎不起作用，实际推动反应的是90%的右手型和10%的左手型，右手型的优势就被放大了。借用锁匠的比方，这就像配钥匙的机器由两个零件拼成，左右零件混拼的机器干得极慢，钥匙于是大多出自两个零件同手的机器；这个比方有一处不对，左-右型催化剂并非完全不干活，只是慢得多。
| 催化剂 | 占比 | 作用 |
|---|---|---|
| 右-右型 | 56% | 推动反应 |
| 左-右型 | 38% | 几乎不起作用 |
| 左-左型 | 6% | 推动反应 |
| 实际推动反应的分子 | 右手型90%、左手型10% | 右手型的优势被放大 |
数据：诺贝尔委员会2026年的科普材料（图4）
1986年的论文里，卡甘和同事详细研究了三个反应：硫醚氧化成亚砜、香叶醇的夏普莱斯环氧化和L-脯氨酸催化的Hajos-Parrish反应，三个反应的产物ee与配体ee都不成线性关系。诺贝尔委员会称这是一次历史性突破，许多化学家随后开始研究这一新现象。委员会的科学背景提到，早在1969年就有人在核磁共振谱和旋光度上观察到偏离线性的现象，但那时还没有人表明这类相互作用能影响化学反应的结果。野依良治等人1989年报告了一个相当强的正非线性效应：用配体DAIB催化二乙基锌与苯甲醛的加成，配体的ee只有15%时，产物的ee就达到98%。卡甘后来提出“储库效应”来解释这类现象：没有催化活性的左-右型配合物把一部分配体锁住，改变了还能参与催化的两种配体的比例。
卡甘曾与诺贝尔奖擦肩而过。2001年的诺贝尔化学奖授予诺尔斯、野依良治和夏普莱斯，卡甘虽被视为不对称催化的先驱之一却没有入选，诺贝尔奖每个奖项最多授予三人；几位法国科学家对他落选表示失望，时任法国部长施瓦岑贝格（Roger-Gérard Schwartzenberg）随后出面抗议，《自然》当年称这是“不同寻常的举动”。同一年，卡甘与野依良治、夏普莱斯一起获得了沃尔夫化学奖。今年获奖时，卡甘95岁，是巴黎南大学的荣誉教授。二十五年后，他凭另一项发现拿到了当年没能拿到的奖。这一次的化学奖只给了两个人。1953年提出这个模型的弗兰克1998年已经去世，而诺贝尔基金会章程规定已故者的工作不予考虑；做出15%放大到98%的野依良治已在2001年获奖。
硖合宪三：会复制自己的分子
硖合宪三1950年5月3日出生于日本广岛县，1979年在东京大学获得博士学位，1981年起在东京理科大学任教，现在是东京理科大学的荣誉教授。日本媒体报道时常给他的姓氏加注读音，《朝日新闻》写作“硤（そ）合”，《每日新闻》写作“硤合（そあい）”。1990年他发现，在手性催化剂作用下把二异丙基锌加到吡啶-3-甲醛上，生成的醇能催化自己的生成，可产物的ee只有35%，比所用的ee为86%的催化剂还低，弗兰克的三个条件这时只满足了两个。
后来以他命名的硖合反应用的是嘧啶-5-甲醛：二异丙基锌加上去以后生成的醇有手性，这个产物本身又是推动同一反应的催化剂，会诱导生成更多手性相同的产物。回到锁匠的比方，这相当于做出来的钥匙本身就成了配钥匙的机器，而且只配和自己同手的钥匙；这个比方同样有不足之处，真实的分子不是一把把挑出来的，哪一种多，全看反应开始时的偶然和反应的快慢。1995年，硖合宪三与三名同事在《自然》杂志发表论文：ee只有2%的一种5-嘧啶基烷醇与二异丙基锌和嘧啶-5-甲醛反应时，会自催化生成更多同样的分子，产物的ee随之提高。诺贝尔委员会写道，这个实验从2%的过量开始，最后得到87%的过量，反应自我加强、满足了弗兰克的全部条件，却还没有达到生命那样100%的对映体纯度。
开头提到的2003年实验，放大的幅度最为惊人。诺贝尔委员会的图示标出了其中一次：起点0.00005%，第1轮后57%，第2轮后99%，第3轮后超过99.5%。委员会的科学背景说，这相当于把立体异构体的比例放大了630,000倍。同一年，硖合宪三的团队在不加任何手性物质的条件下做了37次实验，18次主要得到(R)型，19次主要得到(S)型。美国德州农工大学的辛格尔顿（Daniel Singleton）和Vo独立做了54次硖合反应，R型和S型产物各出现27次。哪一种镜像最后胜出，取决于反应开始时偶然多出的是哪一种，这正是弗兰克模型描述的情形：单一手性从一点微小的偶然偏差中长出来。诺贝尔委员会说，这是自生命诞生以来，第一次有人从没有手性的分子组合中成功造出手性。
数据：诺贝尔委员会2026年的科普材料（图6）
硖合宪三还发现，各种极其微弱的手性来源都能触发这个放大。1999年，右旋石英粉末让产物成为ee 97%的(S)型，左旋石英则得到ee 97%的(R)型；2005年，先用右旋或左旋圆偏振光照射外消旋的嘧啶基烷醇，再经不对称自催化，分别得到ee超过99.5%的(R)型和(S)型产物；2009年他们又在《科学》杂志上报告，仅仅因为碳-13取代碳-12而带有手性的分子，也能触发这个反应；同年他们还发现，陨石中本来没有手性的甘氨酸和α-甲基丙氨酸带上氢同位素造成的手性后，也能作为不对称自催化的手性来源。这个反应究竟怎样起作用至今还有争论：委员会的科学背景说，现在有两种详细的机理方案，分别来自斯科特·丹马克（Scott Denmark）和奥利弗·特拉普（Oliver Trapp）的团队，两种方案对活性催化剂的结构和不对称放大的原因说法不同，都有人认为说得通。
它能带来什么
已经用在实验室和工厂里的是卡甘的非线性效应。诺贝尔委员会说，一个反应是不是非线性，能告诉化学家这个反应是怎样进行的，这些信息可以用来优化反应、得到尽可能纯的对映体，这对每家生产药物、香料、气味物质和农用化学品等要与生物体打交道的物质的企业都至关重要，有时对新材料的生产也很重要。科学背景举了默克公司的例子：研究人员合成一种白三烯拮抗剂时，关键一步所用的蒎烯光学纯度只有70%，产物的ee却达到95%。化学家布莱克蒙德（Donna Blackmond）在一系列研究里扩展了卡甘等人的数学模型，委员会认为她的工作清楚表明，分析非线性效应可以成为了解反应机理和活性催化物种的有力诊断工具。
药物对镜像纯度的要求越来越高。美国食品药品监督管理局1992年5月发布政策声明，指出对映体可能有不同的药代动力学和药理、毒理效应，含手性中心的药物应弄清其立体异构组成。据《药物化学杂志》2024年的一篇观点文章统计，2013年至2022年获批的278个小分子新分子实体中，单一对映体占59%，非手性的占38%，外消旋体只有10个，占3.6%；这十年里美国食品药品监督管理局平均每年只批准一个外消旋体。这篇文章还提到，外消旋的多巴曾用于帕金森病，疗效很好但副作用不可接受，包括粒细胞减少症，后来改用L-多巴，疗效提高、毒性降低。
正在进行的是用这两项发现去追问生命的起源。诺贝尔委员会写道，硖合反应是人造的，和生命的化学不同，但它让想弄清生命起源的化学家重新振奋，世界各地的研究者正试图重复硖合的成就，目标是做出单一手性的氨基酸和糖。布莱克蒙德的团队2006年在《自然》上报告了另一种放大机理，它基于氨基酸在溶液中的固液相平衡，作者指出这种机制能在水体系中起作用。2005年，西班牙马德里康普顿斯大学的维德马（Cristóbal Viedma）报告，氯酸钠晶体里左手和右手晶体大致对等的群体，最后全部变成同一手性。哈佛大学的奥兹蒂尔克（S. Furkan Ozturk）等人2023年报告，一种RNA前体分子的外消旋溶液在磁铁矿表面结晶，得到约60%的对映体过量，再结晶一次就得到了ee为100%的晶体。
科学家还希望从太空找到生命“偏向一边”的起点，最新的结果却并不支持这个想法。《自然·天文学》（Nature Astronomy）2025年刊出的一篇论文写道，在贝努样品、龙宫样品以及两块陨石的部分岩性里，都没有找到可确认来自地外的氨基酸对映体过量；日本宇宙航空研究开发机构公布，隼鸟2号带回的龙宫样品里检出15种氨基酸，检出的光学异构体都是外消旋的，D型和L型的比例几乎是1:1。宾夕法尼亚州立大学地球科学研究助理教授巴琴斯基（Allison Baczynski）是一篇贝努样品论文的共同第一作者，谈到贝努的结果时说：“我们现在的问题比答案多。”
这个奖还没有回答的问题
对这个奖意味着什么，诺贝尔委员会自己的两份文件说法并不一样。委员会的新闻公报说“有了卡甘和硖合，我们现在知道单一手性怎样可以出现”，同一委员会的科学背景却强调弗兰克模型不是生物单一手性起源的答案，只是几种可能的解答之一。科学背景还写道，硖合反应是重要的概念验证，但与水体系中生物单一手性的出现无关。斯克里普斯研究所的布莱克蒙德在《化学与工程新闻》的文章里谈到硖合宪三1995年发现的这个反应：“它是一个漂亮的自催化反应，但在前生命化学上完全不相关，因为它在水里不起作用。”硖合宪三本人则在2019年的一篇综述里写道：“我们已用不对称自催化来检验单一手性的起源。”我们同意，硖合反应证明了从一点偶然偏差长出单一手性在化学上做得到；但它在水里不起作用，生命自己是不是这样走过来的，现在还没有证据。
什么情况会说明本文的判断错了？如果有研究在水这样的生命出现前的条件下，用氨基酸或糖做出能自我放大的不对称反应，并找到证据说明生命的单一手性就是这样来的，本文说这两项发现只是一条可能路径、还不是答案的判断就错了。
接下来有两件事要看。第一，有没有人在水里做出硖合式的放大：如果有研究团队用氨基酸或糖，在水里做成能把一点偏差放大成绝大多数的不对称自催化反应，就说明从偶然偏差长出单一手性的路径在生命出现前的条件下也走得通；如果一直做不到，硖合反应就仍然只是一个人造的概念验证。我们判断，到2028年12月31日，不会有研究团队在同行评审期刊上报告一个在水里进行、把氨基酸或糖的对映体过量放大到90%以上的不对称自催化反应。诺贝尔委员会的科学背景写道，硖合反应是迄今唯一既能放大立体化学、又可用于绝对不对称合成的不对称自催化反应，类似的放大型不对称自催化只在少数其他体系里出现过；解决这个问题的努力已经转向反应网络和动力学拆分。
第二，小行星样品会不会给出来自地外的左手偏向：如果在贝努或龙宫的样品里测到可以确认来自地外的L型氨基酸过量，就说明生命的单一手性可能在地球之外就有了一点起始偏差；如果仍然左右各半，就说明那一点起始偏差要在地球上找。我们判断，到2027年12月31日，不会有同行评审研究报告在贝努或龙宫样品中测到可以确认来自地外的L型氨基酸过量。2025年的分析在这两种样品里都没有找到这样的过量；龙宫样品里检出的手性氨基酸，D型和L型的比例几乎是1:1。
从巴斯德1848年用镊子把两种镜像晶体分成两堆，到硖合反应三轮就把约0.00005%的过量放大到99.5%以上，化学家已经能让一种镜像分子的一点点优势变成几乎全部，卡甘和硖合宪三因此获奖。但这两项发现还没有回答生命为什么只用一种手性。
茉莉花深度报道独立调研、撰写。
参考报道：美国航天局（NASA）（1月29日） · 瑞典皇家科学院（插图：Johan Jarnestad）（10月7日） · 诺贝尔奖官网（插画：Niklas Elmehed）（10月7日）
